药剂学-固体制剂概论

四川大学张志荣主编药剂学（第二版）知识框架与重点标识

固体制剂概论

• 概述
  • 含义与分类
    • 定义：以固体形态存在的药物制剂的总称
    • 分类
      • 按形态分类：片剂，胶囊剂，颗粒剂，散剂，滴丸剂，膜剂等
      • 按给药方式分类：口服固体制剂，口腔用固体制剂，皮下给药固体制剂，外用固体制剂
  • 特点与制备流程
    • 特点：物理、化学稳定性良好，分剂量准确，生产成本较低，易于运输贮存，患者依从性较好
    • 制备流程
  • 胃肠道中的行为特征
    • 片剂与胃肠液接触后药物的溶出速率常数k1，药片崩解成粗颗粒后药物的溶出速率常数k2，粗颗粒进一步分散成细颗粒后药物的溶出速率常数k3；k3＞k2＞k1
• 粉体学 micromeritics
  • 定义：粉体是指由许多单个固体粒子组成的集合体。研究固体粒子的粒径分布、形状等基本特征以及其他性质的科学和技术称为粉体学
  • 粉体粒子的性质
    • 粒度与粒度分布
      • 粒度：表示粒子大小的指标，粉体最基本的物理性质之一
        • 表示方法
          • 几何学径：长径，宽径，定向径，相当径
          • 比表面积径
          • 有效径：又称Stoke＇s径
          • 平均粒径
      • 粒度分布：反映粒子大小均匀性的重要指数
      • 测定方法：显微镜法，筛分法，激光衍射粒度分析法，库尔特计数法，沉降法，比表面积法
    • 形态与比表面积
      • 粒子形态
        • 形态指数
          • 球形度
          • 圆形度
        • 形状系数
      • 比表面积
        • 定义：单位质量或单位体积固体所具有的表面积，分别用Sm和Sv表示
        • 测定方法：吸附法，透过法
  • 粉体密度与空隙率
    • 密度 density
      • 真密度：ρ=m/V∞，粉体质量与排除所有空隙的粒子体积之比
      • 粒密度：ρ=m/（V∞+V1)，仅排除粒子之间空隙测定的体积而求出的密度
      • 堆密度：ρ=m/（V∞+V1+V2)，单位体积粉体的质量，其体积包括粒子本身及粒子之间全部空隙在内的总体积
    • 空隙率 porosity：粉体中粒子之间及粒子本身空隙总体积占粉粒总体积的比值，可表示为粒子内空隙（V1）率，粒子间空隙(V2)率，总空隙(V1+V2)率
  • 吸湿性与润湿性
    • 吸湿性 moisture absorption
      • 定义：粉体在贮存的过程可吸收环境中水分的特性
      • 临界相对湿度（CRH）：水溶性药物粉末在相对湿度较低的环境中一般不吸湿，但当提高相对湿度到某一定值时能迅速增加吸湿量，此时的湿度即为CRH
      • 水溶性混合物的CRH值大约等于各物质CRH值的乘积：CRHAB=CRHA×CRHB
    • 润湿性 wetting：粉体表面吸附的空气被液体置换的现象称为润湿，这种液-气，交换的性质即为润湿性。常用接触角θ来描述，θ＜90°为易润湿
  • 黏附性与凝聚性
    • 黏附性 adhesion：不同物质分子间产生的吸引力导致粒子间发生相互黏附的性质
    • 凝聚性 cohesion：相同物质分子间产生的引力而使几个粒子发生黏附的特性
  • 流动性与充填性
    • 流动性 fluidity
      • 表示方法
        • 休止角 angle of repose：粉体在堆集状态下，堆集斜面与水平面之间的夹角。值越小流动性越好
        • 流出速率 flow rate：单位时间粉体从其底部有一定孔径的小孔容器中流出的量。流出速率越大流动性越好
        • 压缩指数：压缩指数为5~12时粉体极易流动，＞40时流动性极差
      • 改善流动性的方法
        • 适当增加粒径
        • 控制粉体的湿度
        • 加入润滑剂
    • 充填性 packability
  • 压缩性
    • 表现形式：可压缩性，可成型性，可压片性
    • 粒子变形的形式：弹性变形，塑性变形，脆性变形
    • 粉体压缩成型的机制
      • 压缩后粒子间距离缩小产生吸引力
      • 粒子受压时塑性变形接触面积增大
      • 粒子受压破碎后产生新生表面具较大表面自由能
      • 受压变形时相互嵌合产生机械结合力
      • 摩擦生热使物料部分熔融，后重新固化形成固体桥
      • 水溶性成分在接触点处形成固体桥
    • 影响粉体压缩成型的因素
• 固体制剂的单元操作
  • 粉碎 crushing
    • 定义：借助机械力将大块固体物料破碎成小块或粉末的过程
    • 方法：干法粉碎，湿法粉碎，流能粉碎
  • 筛分 seiving
    • 定义：借助于筛网将不同粒径大小的药物分离的操作过程
    • 药筛的种类：冲眼筛，编织筛。分1~9号九种规格，筛号越大，筛孔内径越小
  • 混合 mixing
    • 定义：是将两种或两种以上的药物或处方中的各组分充分混匀的过程
    • 机制：对流混合，剪切混合，扩散混合
    • 方法：搅拌混合，研磨混合，过筛混合
  • 制粒 granulation
    • 定义：将物料加工制成一定形状和大小粒状物的操作
    • 颗粒成型原理：黏附作用和凝聚作用
    • 方法
      • 湿法制粒：药物与适宜辅料通过加入适量液体黏合剂制备颗粒的方法。包括挤压制粒法，转动制粒法，高速搅拌制粒法，流化床制粒法，复合制粒法，喷雾制粒法，液相中晶析制粒法
      • 干法制粒：利用强压将混合均匀的药物及辅料压成大片状或块状，然后破碎成一定大小颗粒的方法。有重压法和滚压法
  • 干燥
    • 机制：当热空气不断地把热能传递给湿物料时，湿物料的水分不断汽化，而物料内部的湿分又源源不断地以液态和气态扩散到物料表面，这样湿物料中的湿分不断减少而干燥
    • 物料中水分的性质
      • 平衡水分：物料表面产生的水蒸气分压与空气中水蒸气分压相等时所含的水分。干燥无法除去
      • 自由水分：物料中多于平衡水分的那一部分水分。干燥可除去
      • 结合水分：以物理化学方式结合的水分，干燥速率缓慢
      • 非结合水分：以机械方式结合的水分，干燥速率较快
• 固体分散体 solid dispersion
  • 概述
    • 定义：将药物以分子无定形或微晶状态高度分散于适宜载体材料中制成的固态分散体系
    • 优点：提高难溶性药物口服生物利用度，可用于制备缓控释制剂，提高药物化学稳定性，可进一步制成固体剂型
    • 缺点：老化现象，载药量较小，工业化生产困难
  • 载体材料
    • 水溶性载体材料
      • 聚乙二醇类 PEGs：4000和6000最为常用
      • 聚维酮类 PVP：有K15,K30,K90等多种规格
      • 表面活性剂类：泊洛沙姆，聚山梨酯80
      • 有机酸类：枸橼酸，富马酸，酒石酸
      • 糖类与醇类：果糖，甘露醇
    • 水不溶性载体材料
      • 乙基纤维素 EC
      • 聚丙烯酸树脂类
      • 脂质类：胆固醇
    • 肠溶性载体材料
      • 纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯CAP
      • 聚丙烯酸树脂类：Ⅱ号和Ⅲ号
  • 类型
    • 低共熔混合物
    • 固态溶液
    • 共沉淀物
  • 速释与缓释原理
    • 速释原理
      • 药物的高度分散性
      • 载体的作用：增溶作用，润湿作用，抑晶作用，对分散体系的稳定作用
    • 缓释原理：载体材料能形成可容纳药物分子的网状骨架结构，被分散在骨架内的药物分子或微晶必须通过网状结构慢慢扩散而溶出
  • 制备方法：熔融法，溶剂蒸发法
  • 物相鉴定：电镜扫描法，溶出速率测定法，红外光谱法，X射线衍射法，热分析法，核磁共振谱法
• 包合物 inclusion complexes
  • 概述
    • 定义：药物分子被全部或部分包嵌于另一种物质分子的空穴结构内形成的包合体，由主分子和客分子两部分组成
    • 特点：增加难溶性药物溶解度，增加药物生物利用度，提高药物稳定性，调节释药速率，掩盖臭味、降低刺激性，液态药物粉末化然后是
  • 包合材料：环糊精CD（α、β、γ）及其衍生物
  • 包合物的形成与影响因素：主客分子结构的大小、极性，CD取代基的性质，包合介质种类与用量，添加剂的种类与用量，包合条件
  • 制备方法：研磨法，饱和水溶液法，超声法，冷冻干燥法和喷雾干燥法
  • 验证：扫描电镜法，溶解度和溶出度法，紫外分光光度法，薄层色谱法，荧光光度法，红外分光光度法，差示热分析法和差示扫描量热法，X射线衍射法，核磁共振谱法