黎明现象知多少

这是一篇关于黎明现象知多少的思维导图，陈丽教授发表在nature的文章，感兴趣的朋友们点进来看看吧~

黎明现象知多少

• 山东齐鲁大学 陈丽 2021年发表在Nature上的一篇文章
• 研究背景
  • 生物钟
    • 植物、动物均有生物钟
    • 人体也有生物钟
      • 外周
      • 中枢
        • 视交叉上核（SCN）
  • 生物钟与代谢
    • 胰岛素、体温、褪黑素、胰高血糖素、糖皮质激素、促甲状腺激素
    • 生物钟调控三大营养物质代谢
  • 黎明现象
    • 提出：1981年提出，黎明血糖血糖升高，与昼夜节律有关
    • 定义
    • 有黎明现象患者血糖高于非黎明现象患者
    • 黎明现象升高幅度与病程负相关
    • 与糖化血红蛋白正相关
    • 与胰岛素抵抗呈正相关
    • 多种激素参与血糖水平调节
      • • 正常人不会出现黎明血糖变化
      • • 糖尿病患者黎明激素水平变化
    • • 延伸黎明现象
        • 早餐后持续性血糖异常
    • 可能机制
      • 肝脏-胰岛素敏感性表现为昼夜节律
      • 下丘脑视交叉上核SCN区GABA的REV-ERB基因表现出强烈的节律
  • 由此提出研究方案
    • 下丘脑是否调解肝脏胰岛素昼夜节律
    • 2型糖尿病黎明现象是否与REV-ERB基因水平相关及机制？
• 临床研究
  • 研究方案
    • 子主题
  • 临床研究线路图
• 结果
  • 两组血糖波动有差异
  • 两组中，有黎明现象中觉醒次数增多，其他睡眠参数、血脂、胰岛素、C肽等无统计学异议
  • 黎明现象组，生长激素组明显升高，余激素水平无明显改变
  • 两组之间REV-ERB相关基因异常，提示2型糖尿病存在黎明现象患者生物节律紊乱。
• 总结
  • 临床与基础研究相互印证
    • 有黎明现象的糖尿病患者很有可能因为体内激素感知及调节的生物钟紊乱而导致糖代谢异常。
    • REV-ERB在SCNGABA神经元中的表达节律中对小鼠糖代谢至关重要。
  • 睡眠周期晚期SCNGABA神经元中REV-REB上调可导致觉醒时SCNGABA神经元的放电频率降低，进而通过增强胰岛素介导的抑制肝糖输出作用来改善胰岛素敏感性。
  • 创新之处
    • SCN生物钟可调节肝脏胰岛素敏感性的昼夜节律。
    • REV-ERB街道的SCNGABA依赖性途径，是小鼠肝脏胰岛素敏感性昼夜节律的基础。
    • 2型糖尿病患者黎明现象与REV-ERB表达水平相关，这为觉醒时肝糖生成异常升高和黎明现象的发生提供合理解释。
    • 首次将下丘脑中枢对外周糖代谢的调节精准定位到了SCNGABA神经元。
• 基于临床试验，开始基础研究
  • 研究方案
    • REV-ERB-a,在SCN高度富集，主要由GABA能神经元组成
    • GABA能神经元特异性敲除REV-ERB的小鼠构建模型，观察生活节律、体重及肝脏胰岛素敏感性节律。
  • 结果1
    • 1、敲除后小鼠，食物摄入、昼夜节律、体重无变化。
    • 2、KO小鼠，糖耐量节律异常，在12-14时出现明显糖耐量异常。注射胰岛素后，出现糖耐量异常。
    • 3、胰岛素钳夹试验证实，12-14时，KO小鼠葡萄糖输注速度下降的原因主要是由于肝糖产生的速率升高导致的，而并非由葡萄糖处置速率降低所引起的。
    • 结论：GABA能神经元中REV-ERB调节肝脏胰岛素敏感性的昼夜节律。肝糖产生是导致黎明现象的根本因素
  • 结果2
    • 1、KO小鼠放电增强
    • 2、KO小鼠12-14时SCN区域RNA测序发现：差异表现在神经信号传递相关的细胞表面蛋白编码基因，如Rgs16和Gm10406,上述基因产生了节律性改变。
    • 结论：过表达的上述基因会降低12-14时葡萄糖耐量并破坏胰岛素敏感性。
  • 结果3
    • 1、药物激活SCN区神经元，12-14时的葡萄糖耐量减退。
    • 2、KO小鼠，抑制SCN区神经元，可使KO小鼠糖耐量改善，并使肝糖输出减少。
    • 3、KO小鼠，重新进行REV-ERB-a诱导，糖耐量改善。
  • 结论：REV-ERB表达节律模式，对全身葡萄糖代谢至关重要。