第一章 细胞和组织的适应与损伤

医学本科人卫第九版 病理学第一章 细胞和组织的适应与损伤， 损伤(injury)：当机体内外环境改变超过组织和细胞的适应能力后，可引起受损细胞和细胞间质发生物质代谢、组织化学、超微结构乃至光镜和肉眼可见的异常变化 。 适应(adaptation ) ：细胞和由其构成的组织、器官对于内、外环境中的持续性刺激和各种有害因子而产生的非损伤性应答反应。 细胞老化( cellul ar agi ng ) 是细胞随生物体年龄增长而发生的退行性变化， 是生物个体老化的基础。

细胞与组织的适应与损伤

• 损伤
  • 损伤(injury)：当机体内外环境改变超过组织和细胞的适应能力后，可引起受损细胞和细胞间质发生物质代谢、 组织化学、超微结构乃至光镜和肉眼可见的异常变化 。
  • 机制 
    • 线粒体损伤是细胞早期不可逆性损伤的重要早期标志。 细胞内高游离钙是许多因素损伤细胞的终末环节。
  • 细胞可逆性损伤
    • 细胞可逆性损伤(reversible injury) 的形态学变化称变性( d egeneration) ，是指细胞或细胞间质受损伤后，由于代谢障碍，使细胞内或细胞间质内出现异常物质或正常物质异常蓄积的现象，通常伴有细胞功能低下。
    • 细胞水肿
      • 机制
        • 细胞水肿时因线粒体受损， ATP 生成减少，细胞膜Na+——K+泵功能障碍，导致细胞内钠离子积聚，吸引大噩水分子进入细胞，以维待细胞内外离子等渗。之后，无机磷酸盐、乳酸和嘌呤核苷酸等代谢产物蓄积，增加渗透压负荷，进一步加重细胞水肿。
      • 病理变化
        • 病变初期，细胞线粒体和内质网等细胞器变得肿胀，形成光镜下细胞质内的红染细颗粒状物。
        • 细胞肿大明显，细胞基质高度疏松呈空泡状，细胞核也可肿胀，胞质膜表面出现囊泡泡，微绒毛变形消失，其极期称为气球样变
        • 肉眼观察受累器官体积增大，边缘圆钝，包膜紧张，切面外翻，颜色变淡。
    • 脂肪变
      • 脂肪变性（fatty degeneration）：甘油三酯积蓄于非脂肪细胞的细胞质中内。
      • 机制
        • 1.心肝细胞质内脂肪酸增多；摄入 2.甘油三酯合成过多；产生 3.脂蛋白、载脂蛋白减少。输出
      • 病理变化
        • 电镜下，细胞质内脂肪成分聚成有膜包绕的脂质小体，进而融合成脂滴。
        • 光镜下见脂肪变的细胞质中出现大小不等的球形脂滴，大者可充满整个细胞而将胞核挤至一侧。在石蜡切片中，因脂肪被有机溶剂溶解，故脂滴呈空泡状 。
        • 在冷冻切片中， 应用苏丹皿、苏丹IV 等特殊染色，可将脂肪与其他物质区别开来。
        • 肉眼观察器官体积增大， 淡黄色，边缘圆钝，切面呈油腻感。
      • 典例
        • 肝细胞的脂肪变
          • 慢性肝瘀血——小叶中央区先发生脂肪变（缺氧）
          • 磷中毒——小叶周边带肝细胞受累（敏感）
        • 心肌细胞的脂肪变
          • 虎斑心
          • 心肌脂肪浸润（x）
        • 肾小管上皮细胞的脂肪变
          • 主要位于肾近曲小管细胞的基底部，严重者可累及肾远曲小管
        • 胆固醇及胆固醇酯的积蓄
          • 通常不出现，当动脉粥样硬化或高血脂时出现，巨噬细胞显著增多并聚集在皮下组织（黄色瘤）
    • 玻璃样变
      • 透明变( hyaline degeneration )：细胞内或间质中出现半透明状蛋白质蓄积，称为玻璃样变, HE 染色呈嗜伊红均质状。
      • 病理变化
        • 细胞内玻璃样变
          • 
          • 通常为均质红染的圆形小体，位于细胞质内。
          • 浆细胞胞质粗面内质网中免疫球蛋白蓄积，形成Rusell 小体； 酒精性肝病时，肝细胞胞质中细胞中间丝前角蛋白变性，形成Mallory小体。
        • 纤维结缔组织玻璃样变
          • 
          • 其特点是胶原蛋白交联、变性、融合，胶原纤维增粗变宽，其间少有血管和纤维细胞。
          • 肉眼呈灰白色，质韧、半透明。
        • 细小动脉壁玻璃样变
          • 常见于缓进型高血压和糖尿病的肾、脑、脾等脏器的细小动脉壁
          • 血浆蛋白质渗入和基底膜代谢物质沉积，使细小动脉管壁增厚，管腔狭窄，血压升高， 受累脏器局部缺血。
          • 玻璃样变的细小动脉壁弹性减弱，脆性增加， 易继发扩张、破裂和出血。
    • 淀粉样变
      • 淀粉样变(amyloid change ) 是细胞间质内或细胞内淀粉样蛋白质和黏多糖复合物蓄积（β-淀粉样蛋白及其前体）。
      • 病理变化
        • 主要沉积于细胞间质、小血管基膜下或沿网状纤维支架
        • HE 染色其镜下特点为淡红色均质状物，并显示淀粉样呈色反应
        • 刚果红染色为橘红色， 遇碳则为棕褐色，再加稀硫酸便呈蓝色。
    • 黏液样变
      • 黏液样变（ mucoid degen-eration）：细胞间质内黏多糖（葡萄糖胺聚糖、透明质酸等）和蛋白质的蓄积， 常见于间叶组织肿瘤、动脉粥样硬化斑块、风湿病灶和营养不良的骨髓和脂眆组织等。 更易见于肿瘤性病变（间叶性病变）
      • 镜下特点
        • 
        • 在疏松的间质内，有多突起的星芒状纤维细胞散在于灰蓝色黏液基质中。
    • 病理性色素沉着（pathological pigmentation）
      • 含铁血黄素
        • 来源
          • 巨噬细胞吞噬、降解红细胞血红蛋白所产生的铁蛋白微粒聚集，体系Fe3+与蛋白质结合而成
        • 镜下
          • 呈金黄色或褐色颗粒，可被普鲁士蓝染成蓝色
      • 脂褐素
        • 来源
          • 细胞自噬溶酶体内未被消化的细胞器碎片残体
        • 镜下
          • 黄褐色微细颗粒状，其成分是磷脂和蛋白质的混合物
      • 黑色素
        • 来源
          • 黑色素细胞质中的黑褐色细颗粒（颜色更深，颗粒更细）
          • 由酪氨酸氧化经左旋多巴聚合而生，其生成受到垂体ACTH（促肾上腺皮质激素）和MSH（黑色素细胞刺激素）的促进。除黑色素细
    • 病理性钙化（pathological calcification）
      • 类型
        • 营养不良性钙化
          • （坏死，异物；钙磷代谢正常）
        • 转移性钙化
          • （甲旁亢，肾衰；钙磷代谢失调）
      • 特例
        • 结石
          • 碳酸钙+胆结石
      • 观察
        • 在显微镜下呈蓝色颗粒状至片块状
        • 肉眼呈细小颗粒或团块，触之有沙砾感或硬石感
  • 细胞不可逆损伤
    • 细胞死亡
      • 细胞死亡：细胞发生致死性代谢、结构和功能不可逆性损伤即细胞死亡。
      • 坏死（necrosis） 酶溶化性
        • 
        • 基本病变
          • 细胞核
            • 核固缩
            • 核碎裂
            • 核溶解
          • 细胞膜
            • 完整性破坏
          • 细胞质
          • 间质
            • 出现晚于细胞变化
        • 类型
          • 凝固性坏死（coagulative necrosis）
            • 
            • 蛋白质变性凝固且溶酶体酶水解作用较弱
            • 坏死区呈灰黄、干燥、质实状态 镜下特点为细胞微细结构消失，而组织结构轮廓仍可保存 坏死区周围形成充血、出血和炎症反应带
            • 多见于心、肝、肾和脾等实质器官
          • 液化性坏死（liquefactive necrosis）
            • 
            • 坏死组织中可凝固的蛋白质少，或坏死细胞自身及浸润的中性粒细胞等释放大量水解酶，或组织富含水分和磷脂
            • 镜下特点为死亡细胞完全被消化，局部组织快速被溶解
            • 脓肿，脑软化
          • 纤维素样坏死（fibrinoid necrosis）
            • 
            • 变态反应性疾病，与纤维素染色相似
            • 病变部形成细丝，颗粒状，小条块状无结构物
            • 常见于结缔组织及小血管壁
          • 干酪样坏死（caseous necrosis）
            • 
            • 因病灶中含脂质较多，坏死区呈黄色，状似干酪
            • 镜下为无结构颗粒状红染物，不见坏死部位原有组织结构的残影，甚至不见核碎屑，是坏死更为彻底的特殊类型凝固性坏死
            • 有抑制水解酶活性的物质，干酪样坏死物不易发生溶解也不易被吸收
          • 脂肪坏死（fat necrosis）
            • 
            • 急性胰腺炎时细胞释放胰酶分解脂肪酸，乳房创伤时脂肪细胞破裂
            • 释岀的脂肪酸和钙离子结合，形成肉眼可见的灰白色钙皂
            • 有些时候需与高分化脂肪肉瘤鉴别
          • 坏疽（gangrene）
            • 坏疽（gangrene）：局部组织大块坏死并继发腐败菌感染
            • 干性坏疽
              • 常见于动脉阻塞但静脉回流尚通畅的四肢末端
              • 水分散失较多，故坏死区干燥皱缩呈黑色
              • 与正常组织界限清楚，腐败变化较轻
            • 湿性坏疽
              • 多发生于与外界相通的内脏，如肺、肠、子宫、阑尾及胆囊等，也可发生于动脉阻塞及静脉回流受阻的肢体。
              • 坏死区水分较多，腐败菌易于繁殖，故肿胀呈蓝绿色，且与周围正常组织界限不清
              • 腐败重，多伴有全身症状
            • 气性坏疽
              • 
              • 系深达肌肉的开放性创伤，合并产气荚膜杆菌等厌氧菌感染
              • 除发生坏死外，还产生大量气体，使坏死区按之有捻发感
        • 结局
          • 溶解吸收、分离排出、机化与包裹、钙化
    • 细胞凋亡
      • 形态学特征
        • 细胞皱缩
        • 染色质凝聚
        • 凋亡小体形成
          • 凋亡小体是细胞凋亡的重要形态学标志
        • 质膜完整
          • 阻止了与其他细胞分子间的识别，故既不引起周围炎症反应，也不诱发周围细胞的增生修复
      • 生物化学特征
        • 凋亡蛋白酶和核酸内切酶是凋亡程序的主要执行者
      • 机制
        • 信号传递
          • 外源性（死亡受体启动）通路
            • 信号传递经由外源性（死亡受体启动）通路，细胞表面TNF受体和相关蛋白Fas（CD95）与Fas配体（Fas-L）结合，将凋亡信号导入细胞。
        • 中央调控
          • 内源性（线粒体）通路
            • 受到线粒体通透性改变和促凋亡分子如细胞色素C胞质释放的激活。
        • 结构改变
      • 影响凋亡的因素
        • 抑制因素
          • 有生长因子、细胞基质、性甾体激素和某些病毒蛋白等
        • 诱导因素
          • 有生长因子缺乏、糖皮质激素、自由基及电离辐射等
        • 促进凋亡基因
          • Bad、Bax、Bak、p53
        • 抑制凋亡基因
          • Bel2、Bl-XL、Bcl-AL
        • c-myc等基因可能具有双向调节作用，生长因子充足时促进细胞增殖，生长因子缺乏时引起细胞凋亡
      • 凋亡与疾病
        • 凋亡不足
          • 肿瘤（P53突变）
          • 自身免疫性疾病（Fas or FasL突变）
        • 凋亡过度
          • 神经变性性疾病（帕金森病，阿尔兹海默病）
• 细胞老化
  • 细胞老化( cellul ar agi ng ) 是细胞随生物体年龄增长而发生的退行性变化， 是生物个体老化的基础。
  • 特征
    • 普遍性，不可逆性，内因性，有害性
  • 形态学
    • 与萎缩相似
  • 机制
    • 遗传程序学说
      • 体细胞染色体末端的端粒会随着每次的细胞分裂而逐渐缩短，这是由于复制DNA的DNA聚合酶不能将线性染色体末端的DNA完全复制，因而导致端粒片段丢失。通常细胞每分裂一次，端粒将缩短50~200个核苷酸，直至细胞衰老不再分裂。
      • 明显缩短的端粒是细胞老化的信号
    • 错误累积学说
      • 当DNA错误复制后，具有细胞周期G1期检测纠错功能的p53基因被激活，其蛋白产物诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（ cyclin- dependent kinaseinhibitor,CKI）p2和p16等基因转录增强。p21和pl6等蛋白与相应的细胞周期蛋白依赖性激酶（ cyclin-dependent kinase, CDK）和细胞周期蛋白（ cyclin）复合物结合，可抑制CDK的活性。p16增多还使成视网膜细胞瘤基因（Rb基因）去磷酸化而被激活，从多个环节进一步阻碍细胞进入分裂状态。 
• 适应
  • 适应(adaptation ) ：细胞和由其构成的组织、器官对于内、外环境中的持续性刺激和各种有害因子而产生的非损伤性 应答反应。
  • 萎缩
    • 萎缩（atrophy）：发育正常的组织及器官的实质细胞数量减少/或细胞物质丢失而致体积变小，引起组织及器官体积变小。
    • 表观：体积减小，重量减轻，色泽变深
    • 心肌细胞和肝细胞等萎缩细胞胞质内可出现脂褐素颗粒。
  • 肥大
    • 肥大（hypertrophy）：由于功能增加，合成代谢旺盛，使细胞（结构蛋白合成增加和细胞器数目增多）、组织及器官的体积增大。
    • 表观：体积增大，细胞核肥大深染
    • 假性肥大
  • 增生
    • 增生（hyperplasia）：细胞有丝分裂活跃而致组织及器官内细胞数量增多（特别是实质细胞）。
    • 表观：细胞数量增多，细胞和细胞核形态正常或稍增大
    • 若细胞增生过度失去控制，则可演变成为肿瘤性增生。
  • 化生
    • 化生（metaplasia）：一种分化成熟的细胞被被另一种分化成熟细胞类型所取代的过程。 来源：该处具有分裂增殖和多向分化能力的干细胞或结缔组织中的未分化间充质细胞。
    • 上皮组织的化生
      • 鳞状上皮的化生
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      • 柱状上皮的化生
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    • 间叶组织的化生
    • 上皮－间质转化
      • 上皮-间质转化（EMT）：上皮细胞通过特定程序转化为具有间质细胞表型的过程。
      • 骨化或者软骨化
• 上皮组织的化生在原因消除后或可恢复， 间叶组织的化生大多不可逆。