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医学遗传学
医学遗传学 重难点知识 全面覆盖
编辑于2020-08-04 20:09:10- 医学遗传学重难点知识
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医学遗传学
绪论
第一节 医学遗传学的任务和范畴
一般把遗传因素作为唯一或主要病因的疾病称为遗传病
医学遗传学侧重于遗传病的病因学，病理学的研究 侧重从综合角度比较全面地讨论和分析遗传因素在疾病发生，发展和转归过程中的作用
第二节 医学遗传学发展简史
1865年Gregor Mendel 发表《植物杂交实验》
1901年先天性代谢病概念的提出 黑尿病
1928年遗传物质——DNA，肺炎链球菌转化实验
1953年DNA双螺旋模型的提出
细胞遗传学的诞生
1978年镰状细胞贫血的产前基因诊断
人类基因组计划
后基因组时代
第三节 人类基因组
一 遗传信息的储存单位
遗传密码
遗传密码的特性
1.遗传密码的通用性
2.遗传密码的简并性
3.起始密码和终止密码
二 基因的自我复制
DNA双螺旋结构解旋为两条单股的多核苷酸链
DNA分子的每一股单链都可作为模板进行自我复制
三 基因表达
转录
1.转录过程
2.转录产物的加工和修饰
翻译
四 基因表达的调控
第四节 遗传病概述
遗传因素不仅仅是一些疾病的病因也是与环境因素一起在疾病的发生，发展及专归中起关键性作用
一 遗传病的特点
遗传病的传播方式
“垂直方式”，不延伸至无亲缘关系的个体
遗传病的数量分布
在亲祖代及子孙中以一定数量比例出现，即患者与正常成员间有一定的数量关系
遗传病的先天性
遗传病先天。但先天性疾病分遗传和获得性。
遗传病的家族性
所谓家族性为疾病发生有家族聚集性
遗传病的传染性
垂直传递。但人类阮粒病毒既有遗传性，又有传染性
二 人类遗传病的分类
单基因病
单基因突变所致。由于其遗传性，因而危害极大
多基因病
环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。是最常见，最多发的遗传病
染色体病
染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病
体细胞遗传病
体细胞遗传病的累积突变在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础
线粒体遗传病
由线粒体DNA异常引起
四 疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系
第五节 医学遗传学的发展方向
以基因组学为基础的精准医学和基于遗传学的系统医学将是医学遗传学未来发展的方向。
第二章 基因突变与遗传多态性
第一节 基因突变的本质及其特性
本质
染色体畸变
基因突变
1.多向性
遗传学上把群体中存在于同一基因上，决定同一类相对性状，经由突变而来，具有3种或3种以上不同形式的等位基因互称为复等位基因（血型）
2.重复性
已发生突变的基因，在一定的条件下，还可能独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式
是群体中复等位基因存在的主要原因之一
3.随机性
4.稀有性
5.可逆性
6.有害性
第二节 基因突变的诱发因素
自发突变为自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的改变 诱发突变为在人为干涉下经过特殊人工处理所发生的突变
一 物理因素
1.紫外线
造成细胞内遗传物质损伤，表现为DNA分子多核苷酸碱基序列中相邻嘧啶碱的二聚体化。（胸腺嘧啶二聚体最常见）
2.电离和电磁辐射
导致染色体和DNA分子多核苷酸链的断裂性损伤，重排后造成染色体结构畸变
二 化学因素
1.羟基类
2.亚硝酸类化合物
3.碱基类似物
4.芳香族化合物
5.烷基类物质
三 生物因素
1.病毒
DNA病毒不清楚 RNA病毒可能通过cDNA对宿主细胞DNA序列的插入引起突变
2.细菌与真菌
产生毒素或代谢产物有诱变作用（黄曲霉素是肝癌的诱因之一）
第三节 基因突变的形式
一 静态突变
基因突变发生总以相对稳定的一定频率发生，并且突变随世代繁衍，交替而得以传递
（一）点突变
DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对改变
1.碱基替换
同类碱基之间的替换，又称之转换（嘌呤换嘌呤） 若嘌呤换嘧啶为颠换
（1）同义突变 （减少基因突变有害性）
由于遗传密码子兼并，新旧密码子有完全相同编码意义
（2）无义突变
由于碱基替换而使得编码某一氨基酸的三联体遗传密码子，变成不编码任何氨基酸的终止密码 （引起翻译时多肽链合成延伸提前终止，多肽链组成结构残缺及蛋白质功能异常或丧失，致病）
（3）错义突变
子主题
（4）终止密码突变
2.移码突变
（二）片段突变
1.缺失
2.重复
3.重排
二 动态突变
第四节 DNA损伤的修复
一 紫外线照射引起的DNA损伤与修复
（一）光复活修复
（二）切除修复
（三）重组修复
二 电离辐射引起的DNA损伤与修复
（一）超快修复
（二）快修复
（三）慢修复
三 修复缺陷与错误修复
修复缺陷使得损伤不能得以修复
错误修复将导致永久性突变
第五节 遗传多态性
概念
遗传多态性 群体中出现频率大于 1% 的变异体。
稀有变异型 群体中出现频率小于 1% 的变异体。 遗传（基因）多态性，源于基因变异，按照孟德尔规律传递。
遗传多态性的表现形式
个体水平上的表型性状遗传多态性
细胞水平上的染色体遗传多态性
分子水平上的DNA遗传多态性
单核苷酸多态性（SNP）
短串联重复序列多态性 （STR）
DNA遗传多态性研究的意义及应用
遗传标记
基因芯片
法医学鉴定
遗传病研究
第三章基因突变的细胞分子生物学效应
第一节基因突变导致蛋白质功能异常
①导致异常蛋白质的生成
②导致蛋白质产生异常的功能效应，包括功能失去、功能获得、获得新特性、显性负效应、异时或异位基因表达等
③导致组织细胞中蛋白质表达类型的改变，如奢侈蛋白突变和持家蛋白突变
④涉及到蛋白质的分子细胞生物学效应与相应临床表型之间的关系，如同一基因的不同突变可产生多种表型
第二节基因突变引起性状改变的分子生物学机制
①基因突变引起酶分子异常
②酶分子异常引起代谢缺陷
③非酶分子缺陷导致分子病
第四章 单基因疾病的遗传
简称单基因病，是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病。这对等位基因称为主基因。
第一节 系谱与系谱分析
系谱分析
对具有某种性状的家系成员进行观察，并分析该性状在家系后代的分离或传递方式
系谱
从先证者或索引病例开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状分布）情况等资料，用特定系谱符号按一定方式绘制而成的图解
先证者或索引病例
该家族中第一个就诊或被发现的患病（或有某种性状）成员
一级亲属（父母同胞） 1/2几率基因相同 二级亲属 （祖父母，孙子女，半同胞子女）1/4 三级亲属 （表兄妹，堂兄妹）1/8
第二节 常染色体显性遗传病的遗传（AD遗传病）
一 短指（趾）症A1型
身材明显变矮，手宽，指骨比例缩小 中间缺失，末端融合
视网膜母细胞瘤，Marfan综合征，多囊肾，Huntington舞蹈症
二 婚配类型与子代发病风险
杂合子夫妇1/2生出患儿
三 常染色体完全显性遗传的特征
致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等
患者双亲中必有一个为患者，患者同胞1/2发病可能。除非新突变，双亲无病时不发生
患者的子代1/2发病可能
存在连续传递的现象
第三节 常染色体隐性遗传病的遗传（AR遗传病）
一 眼皮肤白化病ⅠA型
酪氨酸酶合成障碍，不能将酪氨酸转变为多巴，黑色素，导致白化
苯丙酮尿症，尿黑酸尿症
二 婚配类型及子代发病风险
两杂合子1/4，正常人和杂合子全部正常1/2携带者
三 常染色体隐性遗传的特征
基因遗传与性别无关
往往双亲表现正常但为携带者
同胞1/4发病风险，表现正常同胞2/3携带者，患者子女都为携带者
通常看不到连续遗传
近亲婚配发病风险明显增高
哈迪-温伯格平衡定律
第四节 X连锁显性遗传病的遗传（XD遗传病）
决定遗传病致病基因于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病 男性Y染色体缺少相对等位基因为半合子 男性X染色体母传传女，为交叉遗传 女性发病率男性两倍，但症状较轻
一 低磷酸盐血症性佝偻病（抗维生素D性佝偻病）
二 婚配类型和子代发病风险
由于交叉遗传，男性患者一定传女不传男
三 X连锁显性遗传的特征
女性患者多于男性，约为两倍但症状轻
双亲一方患病或新生基因突变
男患女儿全为患者儿正常，女杂子女50%
系谱中可见连续传递现象
第五节 X连锁隐性遗传病的遗传（XR遗传病）
一 血友病A
二 婚配类型和子代发病风险
女杂和常男子代中儿50%，女不发病50%携带者 男半合子与常女，子女正常，因交叉遗传，女杂合子携带者 男半合子女杂，子女1/2病，正常女携带者
三 X连锁隐性遗传的特征
男患多于女患，罕见XE只见男患
双亲正常，儿1/2女正常，除了新生突变
交叉遗传男患男亲属可能同病患
系谱常见女携男病，女患者父亲患者母亲携带者
第六节 Y连锁遗传病的遗传（全男性遗传）
外耳道多毛症
第七节 影响单基因遗传病分析的因素
一 不完全显性遗传（半显性遗传）
杂合子表型介于显隐纯合子之间
苯硫脲（PTC）尝味能力
二 共显性遗传
一对等位基因间无显隐区别，杂合子中二者均可表现
ABO血型
三 延迟显性
带显性致病因子的杂合子生命早期不表现，因致病因不表达或表达不足无明显临床表现到一定年龄才会发病
Huntington病
四 不规则显性遗传
五 表现度
六 基因的多效性
七 遗传异质性
八 同一基因可产生显性或隐性突变
九 遗传早现
十 遗传印记
十一 从性遗传
十二 限性遗传
十三 X染色体失活
十四 生殖腺嵌合
十五 拟表型
由于环境因素作用使个体表型恰好于某特定基因表型相同或相似
先后天聋哑
第五章 多基因疾病的遗传
微效基因：多基因性状中，没对控制基因作用微小，贡献率低 累加效应：累加后表型明显
数量性状的多基因遗传
一 数量性状与质量性状
单基因病性状变异在群体中分布往往不连续，单基因遗传的性状也称质量性状
多基因遗传性状的变异在群体中分布连续，不同个体间差异为量差异，个体间差异很小，称为数量性状
二 数量性状的多基因遗传（正态分布原因）
①多对微效基因 ②基因随机组合
疾病的多基因遗传
一 易患性与发病阙值
由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性 将遗传和环境因素共同作用决定个体患某种遗传病的风险称为易患性 易感性＋环境因素＝易患性
当一个个体易患性高到一定限度时，就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阙值
一种多基因病的易患性的平均值与阙值越近，表明易患性高，阙值低，群体患病率高；相反，易患性的平均值与阙值越远，表明易患性低，阙值高，群体患病率低
二 遗传率极其估算
遗传因素的作用大小可用遗传率衡量。遗传率是多基因疾病形成过程中，遗传因素的贡献大小。
Holzinger公式
同卵双生（MZ）是由一个受精卵形成的一对双生子 二卵双生子（DZ）由两个受精卵形成的一对双生子，相当于同胞
h²＝Cmz-Cdz/100-Cdz CMZ为同卵双生子的同病率；CDZ为二卵双生子同病率
估算时注意
1.遗传率是特定人群的估算值
2.遗传率是群体统计量，用到个体毫无意义
3.遗传率的估算仅适合于没有遗传异质性,而且也没有主基因效应的疾病
三 影响多基因遗传病再发风险估计的因素
（一）遗传率与亲属级别有关
多基因遗传病发病有明显的家族聚集倾向。亲属发病率高且越近越高，越远越靠群体发病率
群体患病率
(二)患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关
多基因遗传中，一个家庭中患病人数越多，亲属再发风险越高
（三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关
微效基因累加，越严重有的微效基因越多
（四）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关
有性别差异时，不同性别阙值不同。群体患病率低阙值高性别的先证者，亲属再发风险增高；相反，发病率高阙值较低性别先证者，亲属再发风险低，为卡特效应
先天幽门狭窄
多基因遗传病的特点
家族聚集现象
多基因假说
①同一数量性状是受多对微效基因的共同作用（联合效应）
②微效基因中的每一对基因对性状所产生的效应是微小的，且大致相等，不能辨认单个基因的效应，只能按性状表现一起研究
③微效基因的效应是累加的，又称累加基因
④微效基因之间常无显隐性关系，用大写字母表示增效，用小写字母表示减效
⑤微效基因对环境敏感，因而数量性状的表现易受环境因素的影响而发生变化
⑥微效基因与主效基因一样，都在细胞核内的染色体上，并且具有分离、重组、连锁等性质
第八章 人类染色体
人类染色体的基本特征
一 染色体与染色质
本质：同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。
染色质
常染色质
具有转录活性
异染色质
转录活性无或低
分类
结构异染色质
总处于固缩状态
功能异染色质
在特定情况下可转变为常染色质
特点
细胞间期处于凝集化状态
遗传惰性区，只含不表达的基因
复制时间晚于其他染色质区域
性染色质
X染色质
X染色质数目=X染色体数目-1
X染色体失活假说
发生在胚胎发育早期
随机失活
失活完全
失活永久且克隆增殖
女性特有
Y染色质
Y染色质数目=Y染色体数目
男性特有
二 染色体的基本特征
端粒
在断臂（p）和长臂（b）的末端分别存在的特化部位，起维持染色体形态结构的稳定性和完整性的作用
性别决定
只要有Y染色体就决定男性表型
Y染色体上的SRY基因是人类性别决定的关键基因
染色体分组，核型和显带技术
染色体分组
任何一条染色体重要的形态特征是着丝料的位置和相对长度。着丝粒将染色体分为短臂（以p表示）和长臂（以q表示）。着丝粒的位置可在显微镜下直接观察，精确测量
染色体核型
染色方法
吉姆萨染色
阳性带，富含AT，复制晚，基因少
阴性带，富含GC，复制早，基因多
核型
一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像
排列方式
大小递减顺序
着丝粒位置
A、B、C（X染色体）、D、E、F、G（Y染色体）共7个组
描述方法
染色体总数，性染色体组成
正常女性核型
46，XX
显带技术
1.染色体显带:染色体标本经过一定程序处理,并用特定染料染色,使染色体沿其长轴显现明暗或深浅相间的横行带纹。
2.显带技术 Q显带 G显带 R显带 T显带 C显带 N显带 高分辨显带
第九章 染色体畸变
分类
数目畸变
定义
以人二倍体数目为标准，体细胞的染色体数目（整组或整条）的增加或减少
分类
整倍性畸变
形成原因
双雌受精
双雄受精
形成三倍体
核内复制
形成四倍体
非整倍性畸变
临床最常见畸变类型
分类
亚二倍体型
单体型
2n-1
超二倍体型
三体型
2n+1
形成原因
染色体不分离
染色体丢失
未与纺锤丝相连
描述方法
染色体总数，性染色体组成，±染色体序号
47，XX，＋18
某女性多了一条18号染色体
结构畸变
分类
愈合
断了的片段重新接上
染色体重排
断了的片段与其他片段相接或丢失
形成原因
缺失（del）
重复
倒位（inv）
易位
罗伯逊易位
即两个近端着丝粒染色体的融合
虽然只有45条染色体，但表现正常
插入易位
需发生3次断裂才能发生
定义
体细胞或生殖细胞内的染色体发生的异常改变，是细胞广义突变的一种类型。畸变的类型和后果在细胞周期的不同阶段和个体发育的不同时期不尽相同
原因
自发畸变
诱发畸变
亲代遗传
分子细胞生物效应
分类
稳定型
只有一个活性着丝粒
非稳定型
具有两个及以上活性着丝粒
数目畸变
流产
结构畸变
缺失的假显性效应
如果缺失的区段包含某个显性基因，其同源染色体上与缺失片段对应位置上的一个隐性基因就得以表现
交换抑制
在倒位的杂合子中由于倒位环内非姐妹染色单体发生了一次单交换，而交换的产物都带有缺失或重复，不能形成有功能的配子，因而减少了杂合子中的基因重组
假连锁
相互易位的杂合体以相间分离方式产生可育配子，非同源染色体上的基因间的自由组合收到严重限制，类似同源染色体上的基因连锁
第十章 单基因病第二节
先天性代谢病
先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。
先天性代谢缺陷分为糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、核酸代谢缺陷、内分泌代谢缺陷、溶酶体沉积病、药物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等。
共同规律
一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失
二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱
绝大多数先天性代谢缺陷为常染色体隐性遗传，也有少数为X连锁隐性遗传
分类
糖代谢遗传病
半乳糖血症
典型的半乳糖血症患者由于GPUT基因缺陷使该酶缺乏，导致半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出
临床表现
1-磷酸半乳糖在脑组织累积可引起智力障碍；在肝累积可引起肝损害，甚至肝硬化；在肾累积可致肾功能损害，引起蛋白尿和氨基酸尿。半乳糖在醛糖还原酶作用下生成半乳糖醇，可使晶状体渗透压改变，水分进入晶状体，影响晶状体代谢而致白内障。血中半乳糖升高会抑制糖原分解成葡萄糖，出现低血糖。
半乳糖血症属于常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13
葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
一种常见的X连锁不完全显性遗传病
临床表现
主要表现为一组溶血性疾病，包括：“蚕豆病”、药物性溶血、新生儿黄疸、某些感染性溶血和慢性非球形细胞溶血性贫血
G6PD基因定位于Xq28。G6PD缺乏症为X连锁不完全显性遗传病
糖原贮积症
一组罕见遗传代谢病。因参与糖原分解和合成的酶异常改变、使糖原在体内贮积而发病。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，以Ⅰ型为最常见。
病变主要累及肝脏及肌肉，但有时也伴有心、肾和神经系统的损伤
分类
I型糖原贮积症
致病基因定位于17q21。由于编码葡萄糖-6-磷酸酶的基因突变，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，使肝、肾及肠黏膜等组织中糖原蓄积
临床表现
患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒
Ⅱ型糖原贮积症
由于α-1，4-葡糖苷酶基因的突变引起溶酶体内α-1，4-葡糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及心肌及全身肌肉
临床表现
此病一般在儿童期即发病，患者可因心肌无力、心脏扩大，死于心力衰竭。患者也可由于呼吸肌无力、引起呼吸衰竭而死亡
黏多糖贮积症
临床表现
患儿会出现肝脾肿大、骨骼异常、面容粗陋；智力障碍等症状，蓄积的黏多糖可随患儿的尿液排除
氨基酸代谢遗传病
高苯丙氨酸血症
典型苯丙酮尿症
肝脏内苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏
非典型苯丙酮尿症
四氢生物蝶呤合成或循环利用过程中所需要的酶缺乏
白化病
发病机制
白化病患者体内酪氨酸酶基因突变，使该酶缺乏，故不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏而呈白化。 呈常染色体隐性遗传
眼皮肤白化病I型
眼皮肤白化病Ⅱ型
眼皮肤白化病Ⅲ型
眼皮肤白化病Ⅳ型
核酸代谢遗传病
HGPRT缺陷症
次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷所致的疾病，故又称为HGPRT缺陷症的关键酶
HGPRT缺陷症呈X连锁隐性遗传，患者均为男性，患者的母亲为致病基因携带者
着色性干皮病
一种常染色体隐性遗传病，发病率约1/25万。患者体内缺乏核酸内切酶
脂类代谢遗传病
Gaucher病
Tay-Sachs病
先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病
罕见病是指患病率很低、患者数极少的疾病。世界卫生组织将罕见病定义为：患者数占总人口的0.65‰～1‰的疾病
第十一章多基因病
精神分裂症
精神分裂症（schizophrenia，SZ）是具有思维情感、行为等多方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征的一类病因未明的功能性精神障碍
临床特征 联想障碍，情感淡漠，情感不协调，意志活动减退或缺乏，幻觉、妄想和紧张症候群，缺乏自知力等
发生机制
精神分裂症有遗传异质性的特点。SZ遗传方式有显性、隐性及多基因遗传方式，有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。
易感基因（susceptible gene）是指和特定疾病具有阳性关联的基因或等位基因，在相同的环境条件下，一些人比一般人更容易患上某种疾病，这些人所携带的该疾病的相关基因就称为易感基因。
染色体异常
糖尿病
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组因胰岛素缺乏或机体对胰岛素抵抗，所引发的糖及脂质为主的代谢紊乱综合征 以血糖升高为基本特征
临床特征 多饮、多尿、多食以及消瘦等症状，若不有效的治疗，极有可能产生一系列的并发症，如心脑血管动脉硬化，视网膜微血管病变，神经病变和下肢坏疽
分类
1型糖尿病
由于胰岛β细胞膜上HLA-Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，胰岛素分泌减少，演变而成为DM。IDDM1也称为幼年型糖尿病
1型DM发生的遗传因素
同卵双生发病几率为30%至50%
HLA是最重要的易感基因
非HLA的易感基因多达20个
2型糖尿病（占90%）
2型DM患者随年龄增长，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器官对胰岛素产生抗性，导致糖尿病
2型DM发生的遗传因素
同卵双生发病一致率为58%~91%
胰岛素分泌及其相关基因
葡萄糖代谢及其相关基因
脂肪代谢及其相关基因
其他
妊娠糖尿病
特殊类型糖尿病
原发性高血压
高血压是一类以动脉压升高为主要特征，可并发心、脑、肾和视网膜等靶器官损伤及代谢改变的临床综合征。高血压可分为原发性高血压（EH）和继发性高血压
临床特征 头痛、头晕、头胀、耳鸣、眼花、健忘、失眠、乏力和心悸
发生机制
交感神经系统活性亢进
肾性水钠潴留
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活
细胞膜离子转运异常
胰岛素抵抗
神经退行性疾病
帕金森病
帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称震颤麻痹是一组原发性、渐进性中枢神经系统基底核、尤其是黑质变性的疾病
临床特征 静止性震颤、肌强直、动作徐缓和姿势步态障碍（如慌张步态）
发生机制 23个基因连锁位点与家族性帕金森病的发病相关，如PARKIN、PINK1
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病
临床特征 记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、全面性痴呆表现
发生机制 致病基因有APP等11个，相关基因20多个
第十三章 染色体病
定义
由于染色体数目或结构畸变导致的一类多器官、多系统且病情严重的疾病。
数目畸变
1. 整倍体畸变
改变数目时染色体组的倍数。
全身三倍性往往致死；全身四倍性更罕见，但是四倍体细胞却存在于肝、子宫内膜、骨髓细胞、瘤中
形成机制
I. 双雄受精：一个卵子+两个精子
II. 双雌受精：一个二倍体卵子+一个正常精子
III. 核内复制：在一个细胞周期中，核内染色体复制两次，而细胞分裂一次，就会形成四倍体细胞
2. 非整倍体畸变
增加或缺失一条或几条染色体，改变数目不是染色体组的倍数，如2n-1或2n+1
超二倍体
染色体数目多一条或是数条（21三体和X染色体三体）
亚二倍体
染色体数目少了一条或数条（Turner综合征）
机制
染色体不分离
染色体丢失
结构畸变
遗传物质的数量和位置均发生了改变
机制：染色体断裂时染色体结构畸变的基础。片段黏性及重接
描述
简式：只描述断裂点
46,XX,del(5)(p15)
类型
I. 缺失（del）
1.末端缺失：46,XX(XY),del(1)(q21)
2.中间缺失：46,XX(XY),del(1)(q21q23)
II. 重复(dup)
46,XX(XY),dup(1)(q21q31)
III. 倒位（inv）
1.臂内倒位
2.臂间倒位
46,XX(XY),inv(2)(p21q31)
IV. 易位(t）
i. 单向易位
一条染色体片段转移到另一条染色体上
ii. 相互易位
两条非同源染色体间相互交换片段连接。46,XX(XY),t(2;5)(q21;q31)
当染色体数目没有改变，遗传物质没有增减，也没有表型改变，则称为平衡易位
iii. 罗伯逊易位（丝粒融合）（rob）
两条近端着丝粒染色体在着丝粒处或其附近断裂后两长臂连接而构成一条染色体。
45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(q11;q11)
表型正常，但常因生育时出现反复流产及死胎等被检出
iv. 环状染色体（r）
v. 等臂染色体（i）
着丝粒错误断裂，形成一条均为长臂和一条均为短臂的染色体
vi. 双着丝粒染色体（dic）
嵌合体
存在两种或两种以上不同核型细胞的个体
临床特征
1.生长发育迟缓和智力低下
2.先天性多发畸形
3.性染色体除上述特征外，还有生殖器异常和畸形
分类
1. 常染色体病
I. 21三体综合征
3月21日。由染色体异常所导致的智力低下最多的疾病
第一风险因素：母亲年龄
主要临床特征
体重和身长偏低，生长发育迟缓，尤其精神发育迟滞、智力低下
特殊面容、通贯掌、第5指常内弯
核型
I. 纯合型(95%)
47,XX(XY),+21
II. 嵌合型(2%)
46,XX(XY)/47,XX(XY),+21
症状取决于二者比例
III. 易位型(3%)
45,XX(XY),-14,-21,+rob(14;21)
遗传学
易位型：六种配子，三种流产；正常、14/21平衡易位携带者、易位型先天愚型
II. 18三体综合征；13三体综合征
III. 5p-综合征（猫叫综合征）
结构异常
临床表现：哭声似猫叫、智力低下、发育迟滞
5号染色体短臂缺失 46,XX(XY),del(5)(p15)
2. 性染色体病
I. 克氏综合征（男）
先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症
临床表现
i. 身材高、四肢长、阴茎短小
ii. 女性性征发育：部分有乳房发育
iii. 男性第二性征缺乏：无胡须、体毛少、阴毛分布如女性
iv. 原发性无精：睾丸小而直营，曲细精管萎缩
核型
47,XXY
嵌合体：46,XY/47XXY;46XY/48XXXY（X越多，症状越严重）
II. Turner综合征（女）
临床表现
i. 表现
身材矮小
后发际很低
蹼颈
肘外翻
ii. 女性第二性征发育异常：卵巢发育差、无卵泡形成、子宫发育不全、原发性闭经
核型
45X;嵌合型：46XX/45X
III. 脆性X染色体综合征（男）
只见于男性，智力发育异常仅次于唐氏综合症
临床表现：大睾丸症，智力低下
分子机制
脆性部位：Xq27.3
（CGG）n三核苷酸重复序列
正常人:6~54
携带者:60~200
全突变:200+。