第十章-T细胞的分化发育

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第十章-T细胞的分化发育

• T细胞的分化发育
  • T洗细胞在胸腺中的发育
    • T细胞在胸腺中的发育和TCR的重排
      • T系干细胞➡️胸腺（皮质➡️髓质）➡️外周
      • 祖T➡️前T➡️未成熟T➡️成熟T
      • 不同发育时期
        • DN（CD4-和CD8-）
        • DP（CD4+和CD8+）
        • SP（CD4+或CD8+）
    • T细胞发育过程中的αβTCR基因重排
      • 类似于B细胞，T细胞TCR胚系基因存在分隔的、一定数量的基因片段
      • 胚系基因片段通过各种重排、组合，形成特异性抗原识别受体。
      • TCR由2种肽链组成，以αβ类型为主
      • DN阶段：β链基因重排，表达β链
      • DP阶段：α链基因重排，并表达功能性的αβTCR
    • T细胞发育过程中的阳性选择
      • 目的：获得MHC限制性
      • 部位：胸腺皮质
      • 关键分子机制：DP细胞与胸腺上皮细胞表达的MHC交互作用，不能通过其TCR识别自身MHC分子的DP细胞将凋亡
      • 凋亡细胞占DP细胞总数：95%或更多
      • 通过此次选择过程的细胞继续发育，并分化为SP细胞
        • 能识别自身MHC I类：CD8+SP
        • 能识别自身MHC II类：CD4+SP
    • T细胞发育过程中的阴性选择
      • SP细胞与MHC I/II-自身抗原肽（由皮、髓质交界区，髓质区的Mφ、DC提呈）接触，高亲和力结合的SP将凋亡
      • 意义：获得对自身抗原耐受性；清除自身反应性T细胞
  • T细胞在外周免疫器官中的增殖分化
    • 初始T细胞主要定居在外周免疫器官的胸腺依赖区
• T细胞的表面分子及其作用
  • TCR-CD3复合物
    • T细胞特征性表面标志，特异性识别Ag的分子基础
    • TCR的结构和功能
      • TCR结构
        • 属于Ig超家族成员
        • 存在4种肽链：α,β,γ,δ形成两种异源二聚体
          • α-β:外周血大部分T细胞
          • γ-δ:皮肤、肠道上皮的T细胞
        • 配体：MHC+抗原多肽的复合物
    • CD3的结构和功能
      • CD3
        • 六肽链结构，由5种肽链构成的3个二聚体，与TCR跨膜区形成盐桥
          • 肽链γ,δ,ε,ζ,η
          • γ,δ,ε属于IgSF
        • 由γ/ε,δ/ε和ζ/ζ（80%～90）或 ζη（10～20%）等3种二聚体构成
        • 5种肽链在胞浆区均含ITAM结构
    • TCR-CD3复合物生物学功能
      • 特异性识别Ag
      • TCR：特异性识别Ag肽-MHC复合物
      • CD3:1⃣️稳定TCR结构 2⃣️传递T细胞活化第一信号
  • CD4和CD8分子
    • 成熟T细胞只能表达CD4或CD8分子的其中一种
    • CD4、CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导
    • CD4分子
      • 细胞膜表面单糖链蛋白，属于Ig超家族成员，胞膜外含4个IgSF结构区
      • 主要表达于辅助性T细胞
      • 功能
        • T和细胞活化的辅助受体
        • 参与T和细胞内信号转导
    • CD8分子
      • 含α,β链
      • 通过二硫键组成αβ异源二聚体或者αα同源二聚体
      • 属于Ig超家族成员，在胞外区各含一个Ig样结构域
      • 主要表达于细胞毒性T细胞
      • 功能
        • α,β链的胞外Ig结构域可与MHC-1类分子的α3区域结合，是细胞毒性T细胞（Tc）识别抗原的辅助受体
  • 共刺激分子
    • 抗原呈递细胞APC表达的共刺激分子与T细胞表面的相应受体之间相互作用，产生T细胞活化所需的第二信号
    • 第一信号（特异性信号）：TCR-CD3+CD4/8➡️抗原肽-MHC
    • 第二信号（协同刺激信号）：Th信号&APC信号表面协同刺激分子
    • 主要的共刺激分子配/受体
      • B7（CD80/86）&CD28/CTL-4
      • CD40&CD40L
      • ICAM-1&LAF-1
      • LAF-3&LAF-2（CD2）
    • CD28
      • 配体：B7（CD80/86）
      • 作用：诱导产生共刺激信号，即第二信号，促使T细胞活化
    • CTL-4（CD152）
      • 表达细胞：活化T细胞
      • 结构特点：胞浆区有ITIM
      • 配体：B7（高亲和力>CD28）
      • 作用：抑制T细胞活化信号转导，防止T细胞过度活化
    • ICOS
      • 表达于活化T细胞
      • 配体：ICOSL/B7-H2
      • 作用：在CD28后起作用，促进T细胞增殖
    • PD-1
      • 表达于活化T细胞
      • 配体：PD-L1/PD-L2
      • 作用：抑制T，B细胞增殖
    • CD2（LFA-2）
      • 配体：LFA-3
      • 作用：T细胞活化的协同刺激信号
    • CD40L（CD154）
      • 表达于活化T细胞
      • 配体：CD40
      • 作用：促进APC/T细胞活化，参与TD-Ag诱发的B细胞应答
    • LFA-1配体为ICAM-1
• T细胞的分类和功能
  • 根据所处的活化阶段分类
    • 初始T细胞：识别抗原，淋巴循环
    • 效应T细胞
    • 记忆T细胞
  • 根据TCR类型分类
    • αβT细胞
      • 占95%以上
      • CD4+或CD8+，参与免疫应答的主要细胞群
    • γδ细胞
      • CD4-CD8-，少数为CD8+
      • 参与固有免疫
  • 根据CD分子分亚群
    • CD4+亚群（CD3+、CD4+、CD8-）
      • CD4分子表达在69～65%αβT细胞
      • 识别外源性抗原肽/自身MHC II类分子复合物
      • 活化后主要是效应T细胞
    • CD8+亚群（CD3+、CD4-、CD8+）
      • CD8分子表达于30～35%αβT细胞和部分γδT细胞
      • CD8+细胞识别内源性抗原肽+自身MHC I类分子复合物
      • CD8+细胞活化后的效应细胞为Tc细胞
  • 根据功能特征分亚群
    • 辅助T细胞（Th）
      • 初始CD4+T细胞（Th0）经分化，形成Th1、Th2、Th17等
        • Th1
          • 分泌CKs：IL-2、IFN-γ等
          • 介导细胞免疫，如抗胞内病原体的感染
        • Th2功能
          • 分泌CKs：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等
          • 辅助B细胞增殖、成熟和促进抗体生成
          • 参与体液免疫
        • 细胞毒性T细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL）
          • 通常指表达αβ TCR和CD8分子的Tc细胞
          • 功能
            • 直接杀伤靶细胞
              • 细胞裂解（细胞毒）
              • 细胞凋亡
            • 杀伤靶细胞后不损伤自身，可反复杀伤
        • 调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）
          • CD4+CD25+Foxp3+的T细胞（自然调节性T细胞）
          • 参与免疫应答的附调节