药理学——作用于传出神经系统的药物

作用于传出神经系统的药物包括胆碱受体激动药，抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药，胆碱受体阻断药，肾上腺素受体激动药，肾上腺素受体阻断药……

作用于传出神经系统的药物

• 抗休克：去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，异丙肾上腺素，阿托品，山莨菪碱，酚妥拉明 青光眼：毛果芸香碱，毒扁豆碱，肾上腺素，噻吗洛尔
• 006胆碱受体激动药（拟胆碱药）
  • M胆碱受体激动药
    • 胆碱酯类
      • 乙酰胆碱——性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酯酶水解 作用广泛，选择性差，无临床实用价值，科学研究多用
      • 醋甲胆碱
        • 对心血管系统作用明显，治疗口腔黏膜干燥症
      • 卡巴胆碱
        • 对膀胱和肠道作用明显，副作用多，主要用于局部滴眼治疗青光眼
      • 贝胆碱
        • 兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，用于术后腹气胀、胃张力缺乏、胃滞留
    • 生物碱类
      • 毛果芸香碱
        • 药理作用——直接作用于副交感神经（包括支配汗腺的交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体 对眼和腺体作用明显
        • 眼
          • 缩瞳
            • 激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，瞳孔缩小
          • 降低眼内压
            • 房水循环
            • 机制——虹膜括约肌收缩，通过缩瞳作用，使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水进入巩膜静脉窦变多，房水↓，眼压↓
          • 调节痉挛
            • 机制——睫状肌（环状肌)收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度增加→成像在视网膜之前，视近物清楚，远物模糊
        • 腺体
          • 明显增加汗腺和唾液腺的分泌，并使泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加
        • 临床应用
          • 滴眼时应该压迫内眦，避免药液流入鼻腔
          • 青光眼
            • 特征——特征性视神经萎缩和视野缺损，伴有眼压增高
            • 临床类型
              • 闭角型青光眼——前房角狭窄
                • 主要治疗，机制——收缩瞳孔，扩大前房角间隙
              • 开角型青光眼——无前房角狭窄，小梁网变性所致
                • 适用于早期，机制——收缩睫状肌，改变小梁网结构
          • 治疗口腔干燥，唾液分泌的同时，汗液分泌液明显增加 用于抗阿托品中毒的解救
• 007抗胆碱酯酶药（拟胆碱药)和胆碱酯酶复活药（抗胆碱药）
  • 胆碱酯酶分类
    • 乙酰胆碱酯酶（AChE,真性胆碱酯酶）——活性极高，特异性高
    • 丁酰胆碱酯酶（BChE,假性胆碱酯酶）——主要存在于血浆中，可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱，对ACh特异性低
  • 一、抗胆碱酯酶药 （又称间接作用的拟胆碱药，与ACh 一样，本药物也与AChE结合，结合 更加牢固，水解较慢，使AChE活性 受抑制，导致胆碱能神经末梢释放 ACh堆积，产生拟胆碱作用， 抑制ACh水解）
    • 机制
    • 易逆性抗胆碱酯酶药
      • 新斯的明
        • 特性：含季胺基团，不易透过血脑屏障，无明显中枢作用，不易透过角膜，对眼的作用较弱
        • 药理作用和临床应用
          • 骨骼肌＞胃肠道膀胱平滑肌＞腺体，眼，心血管，支气管平滑肌
          • 抑制AChE活性而发挥拟胆碱作用，即通过ACh兴奋N胆碱受体。 直接激动骨骼肌运动终板上的Nm受体，兴奋骨骼肌
            • 治疗重症肌无力
              • 部分或全身骨骼肌无力，活动后加重，休息后减轻 晨轻暮重，不耐受疲劳 获得性自身免疫性疾病 抗Nm受体介导 神经肌肉性脊柱侧凸接头传导障碍导致的肌肉收缩无力
          • 不良反应
            • 治疗量：腹痛，恶心，呕吐，上腹不适 过量：胆碱能危象（肌无力）
              • 阿托品+解磷定解救
          • 禁忌症——机械性肠或泌尿道梗阻患者禁用
      • 其他药物
        • • 相比于毛果芸香碱，毒扁豆碱作用效果更强和持久，但刺激性大，用于治疗急性青光眼
    • 难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
      • 中毒机制——有机磷酸酯进入人体→与AChE结合生成难以水解的磷酰化AChE→AChE失去水解能力→ACh在体内大量聚积 短时间内磷酸化AChE老化生成更稳定的单烷氧基磷酰化AChE
      • 急性中毒表现——毒蕈碱样（M样）和烟碱样（N样）症状，即胆碱能危象
      • 急性中毒的治疗
        • 消除毒物——清洗皮肤，催吐洗胃，导泻
        • 解毒药物
          • 阿托品+AChE复活药（氯解磷定）
        • 解毒药物应用原则
          • 联合用药
          • 尽早用药——磷酰化胆碱易老化
          • 足量给药
            • 阿托品足量的指标：M样中毒症状迅速消失或出现阿托品化，即瞳孔散大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、腹部啰音显著减少或消失、心率加快 AChE复活药足量的指标：N样中毒症状全部消失，全血或红细胞中AChE活性分别恢复到50%-60%或30%以上
          • 重复给药（巩固疗效）
        • 对症治疗：维持患者气道通畅，用地西泮控制持续惊厥，抗休克
    • 二、胆碱酯酶复活药——氯解磷定（抗胆碱药）
      • 药理作用
        • 恢复AChE的活性（主）
          • 与磷酰化胆碱酯酶结合成复合物，复合物裂解成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶游离而复活
        • 直接解毒
          • 直接与体内的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出，阻止游离的毒物继续抑制AChE活性
      • 临床应用
        • 治疗有机磷中毒 可明显减轻N样症状，对骨骼肌痉挛抑制作用明显，迅速抑制肌束颤动 对中枢神经系统的中毒症状有一定改善作用 对M样症状影响较小（与阿托品合用效果更好）
          • 大剂量的阿托品可兴奋中枢神经系统大剂量，阿托品可缓解Nm样症状，作用较弱 明显减轻M样症状
• 008胆碱受体阻断药（M胆碱受体阻断药，抗胆碱药）
  • 阿托品
    • 体内过程：口服易吸收；广泛分布于全身组织；经肾尿液排泄，半衰期为2-4小时
    • 机制：为竞争性M胆碱受体阻断药，阻断ACh或胆碱受体激动药与受体结合拮抗其对M受体的激动效应 大剂量的阿托品对神经节的N受体也有阻断作用
    • 药理作用→临床应用→不良反应
      • 随着剂量增加，可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大，心率加快，调节麻痹，胃肠道及膀胱平滑肌抑制，大剂量出现中枢症状
      • ❶抑制腺体分泌→全身麻醉前给药（防止分泌物阻塞呼吸及吸入性肺炎的发生）、盗汗、流涎症、食管机械性阻塞→皮肤干、口干、便秘
      • ❷对眼
        • 扩瞳
          • 机制：阻断瞳孔括约肌上的M受体→瞳孔括约肌松弛→肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势→瞳孔扩大
        • 升高眼压
          • 机制：瞳孔扩大，阻断虹膜括约肌上的M受体→虹膜变厚，退向四周边缘→前房角间隙变窄→房水回流入巩膜静脉窦受阻→眼压升高
        • 调节麻痹
          • 阻断睫状肌上的M受体→睫状肌松弛→悬韧带拉紧→晶状体扁皮，屈光度降低→成像在视网膜后，视近物模糊不清，视远物清晰
        • 虹膜睫状体炎 验光 眼底检查
          • 畏光、视力模糊
      • ❸松弛内脏平滑肌→内脏绞痛（胃肠绞痛、膀胱刺激症，尿频尿急)、儿童遗尿症（增加膀胱容量，减小小便次数)→便秘，尿潴留
      • ❹兴奋心脏（大剂量）→缓慢性心律失常→心悸 ❺扩张血管（大剂量）→感染中毒性休克→血压下降
      • ❻兴奋中枢神经系统（大剂量）→解救有机磷酸酯类中毒→幻觉、烦躁不安、共济失调、抽搐惊厥、昏迷
    • 中毒解救——对症治疗，催吐，洗胃，解毒剂（拟胆碱药如毒扁豆碱） 禁忌症——青光眼、前列腺肥大患者、反流性食管炎、幽门梗阻
  • 阿托品类似生物碱
    • 东莨菪碱
      • 外周：与阿托品相似，抑制腺体分泌作用更强 中枢：抑制中枢，但兴奋呼吸中枢，具有中枢抗胆碱作用，防晕止吐 应用：麻醉前给药，帕金森，晕动症
    • 山莨菪碱
      • 不易透过血脑屏障 与阿托品相似而稍弱 对血管平滑肌和内脏平滑肌的解痉挛作用较强 应用：感染性休克、内脏平滑肌绞痛
  • 阿托品的合成代用品
    • 合成扩瞳药——后马托品，托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品 合成解痉挛药——异丙托溴铵、溴丙胺太林 选择性M受体阻断药——哌仑西平
• 胆碱受体阻断药（N胆碱受体阻断药）（略）
• 010肾上腺受体激动药
  • 一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素作用，又称拟肾上腺素药，都是胺类，作用与兴奋交感神经的效应相似，又称拟交感胺类
  • 基本结构——.β–苯乙胺 儿茶酚胺类——肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺；非儿茶酚胺类——间羟胺、麻黄碱 儿茶酚胺合成：酪氨酸→多巴→多巴胺→去甲肾上腺素→肾上腺素
  • 1兴奋2抑制 α₁→皮肤黏膜血管、内脏血管（平滑肌)、虹膜开大肌 α₂→突触前膜（释放去甲肾上腺素） β₁→心脏 β₂→平滑肌（血管主要为冠状动脉，支气管，胃肠，尿道）、骨骼肌 β₃→脂肪组织
  • α肾上腺素受体激动药
    • 去甲肾上腺素NA（静脉滴注）
      • ❸血压：小剂量血管收缩不明显，心脏兴奋收缩压↑，舒张压升高不明显，脉压↑ 大剂量血管强烈收缩使外周阻力↑，收缩压↑舒张压↑，脉压↓
      • 临床应用：早期神经原性休克，嗜铬细胞切除或药物中毒引起的低血压；稀释后口服，使食管和胃黏膜血管收缩，产生局部止血作用 不良反应： 局部组织的坏死（停止或更换注射部位，热敷，用α受体阻断药酚妥拉明扩张血管） 急性肾衰竭，无尿少尿，肾实质损伤（减量或停药，甘露醇脱水利尿） 禁忌症：高血压，动脉粥样硬化，器质性心脏病，少尿，无尿，严重微循环障碍，孕妇
  • α、β肾上腺素受体激动药
    • 肾上腺素AD（皮下，肌内，静脉注射）
      • 肾上腺髓质嗜铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，进一步经苯乙胺–N–甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素转化形成肾上腺素 不易透过血脑屏障，只产生外周神经系统效应
      • 药理作用
        • ❸影响血压：肾上腺素血压改变为双相反应，给药后出现明显的升压作用（α），随后出现微弱的降压反应（β），后者持续时间较长 若先给α受体阻断药，则肾上腺素升压作用失效，出现明显的降压反应（β） ❹平滑肌：激动β₂受体：支气管平滑肌舒张，支气管扩张，并抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质；胃肠平滑肌张力降低，抑制子宫平滑肌收缩 激动α₁受体：支气管黏膜血管收缩，降低毛细血管通透性，利于消除黏膜水肿；瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大 ❺促进机体代谢：耗氧量↑，肝糖原分解↑，↓外周组织葡萄糖摄取，抑制胰岛素释放 ❻不易通过血脑屏障，大剂量引起中枢兴奋（激动，呕吐，肌强直，惊厥）
      • 临床应用
        • ❶心脏骤停（心脏复苏三联针：肾上腺素，阿托品，利多卡因） ❷过敏性疾病（过敏性休克，支气管哮喘，血管神经性水肿及血清病） ❸与局麻药配伍（延缓局麻药吸收，延长局麻药作用时间）、局部止血（鼻黏膜、牙龈） ❹青光眼
      • 不良反应：心悸，烦躁，头痛，血压升高 剂量过大：α受体过度兴奋→血压↑↑，脑出血 β受体过度兴奋→心肌耗氧量↑→心肌缺血、心律失常、心室纤颤 禁忌症：高血压，脑动脉硬化，器质性心脏病，糖尿病，甲状腺功能亢进
    • 多巴胺DA （去甲肾上腺素生物合成的前体，静脉滴注)
      • 药理作用：激动α、β和外周的多巴胺受体，促进神经末梢释放NA （外周：肾血管、肠系膜血管、冠脉血管扩张）
      • 临床应用
        • 不良反应：较轻，恶心，呕吐
    • 麻黄碱（口服或注射）
      • 药理作用：❶直接作用→激动α、β受体 ❷间接作用→促进肾上腺素神经能神经末梢释放去甲肾上腺素
      • 特点： ❶化学性质稳定，口服有效 ❷拟肾上腺素作用弱而持久 ❸中枢兴奋作用较显著 ❹易产生快速耐受性
      • 应用： ❶收缩血管→缓解鼻塞，荨麻疹引起的黏膜水肿 ❷升高血压→防治硬膜外和蛛网膜下隙麻醉引起的低血压 ❸扩张支气管→防治支气管哮喘
  • β肾上腺素受体激动药
    • 异丙肾上腺素ISO（舌下，静脉，气雾剂吸入）
      • 药理作用：主要激动β受体 降低血压：收缩压升高，舒张压略下降 对支气管黏膜的血管无收缩作用（分布在α₁），故消除黏膜水肿作用不如肾上腺素
      • 临床应用： ❶适用于心室自身节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停 ❷二、三度房室传导阻滞（舌下含药或静脉滴注给药） ❸支气管哮喘（舌下或喷雾） ❹中心静脉压高、心排出量低的感染性休克
• 肾上腺素受体阻断药
  • α受体阻断药选择性地阻断了与收缩血管有关的α受体，与舒张血管有关的β受体未被阻断，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用被充分体现出来，肾上腺素升压作用翻转为降压作用，称为肾上腺素作用的翻转 （α受体阻断药中毒时引起的血压↓不能用肾上腺素，而应该用去甲肾上腺素）
  • α受体阻断药
    • 非选择性α阻断药（短效类：酚妥拉明）
      • 酚妥拉明药理作用
      • 临床应用
        • 扩血管
          • 治疗外周血管痉挛性疾病 去甲肾上腺素滴注外漏（血管过度收缩） 治疗顽固性充血性心力衰竭和急性心肌梗死 抗休克（扩张血管→降低外周阻力→心输出量→肺循环阻力↓，防止肺水肿发生→↑内脏血液灌注→解除微循环障碍）
        • ↓血压
          • 肾上腺素嗜铬细胞瘤（释放AD↑↑，阵发性高血压） 药物引起的高血压
        • 其他：治疗阳痿
      • 不良反应
        • 心血管反应
          • ❶低血压 ❷心率过速，心率失常，心绞痛
        • 胃肠道反应
          • 胃肠平滑肌兴奋引起的腹痛，腹泻，呕吐，溃疡
    • 选择性α₁受体阻断药：哌唑嗪（降压药）
    • 选择性α₂受体阻断药（工具药）
  • β受体阻断药
    • 药理作用
      • ❶阻断β受体作用 （降低眼内压）
      • ❷内在拟交感活性（吲哚洛尔，醋丁洛尔） 一些β受体阻断药在阻断β受体的同时，还有部分微弱的β受体激动作用
      • 膜稳定作用（超大剂量）
      • 其他：普萘洛尔（抗血小板凝集作用）
    • 临床应用
      • 治疗青光眼：噻吗洛尔
    • 不良反应
      • ❶消化道反应（恶心，呕吐，腹泻） ❷心脏抑制 ❸外周血管收缩和痉挛 ❹诱发或加重支气管哮喘 ❺反跳现象 ❻掩盖低血糖症状
      • 禁忌症
        • 严重左心室功能不全，窦性心动过缓，重度房室传导阻滞，支气管哮喘，心肌梗死，肝功能不全