医学生基础知识-内科学-血液系统-下

【内科学】第五篇-血液系统疾病 血液系统主要包括血液、骨髓、脾、胸腺、淋巴结及广泛分布的淋巴组织。出生后骨髓造血持续终生，小儿全身骨髓均具有造血功能，成人的骨髓造血组织主要分布在扁平骨、椎骨和管状骨的干骺端。 本篇讲述白血病、淋巴瘤、白细胞减少症和粒细胞缺乏症、原发免疫学血小板减少症和弥漫性血管内凝血，第38-42章的内容。

医学生基础知识—内科学—血液系统 —下

• 弥漫性血管内凝血
• 纤溶 系统
• 抗凝 系统
• 凝血 系统
• • 诊断
  • 国际血栓与止血协会（ISTH）诊断积分系统
  • 隐形DIC诊断
  • 如果积分<5分，1～2天后重复评估，对比前一天结果
  • 如果血小板降低、PT延长、D-二聚体升高、蛋白C活性降低、抗凝血酶活性降低，分别记1分，相反变化记-1分
  • 如果积分≥5分，诊断为隐性DIC，并每天继续重复评估
  • 鉴别诊断
  • 重症肝病
    • 临床表现与DIC很难鉴别
    • 但是本病常有明显的肝功能损害证据，血小板降低多不严重或缺乏动态变化
    • DIC或肝病合并DIC时，凝血因子Ⅷ活性降低，血浆混合试验不能纠正APTT延长
  • 血栓性血小板 减少性紫癜 （TTP）
    • 以血小板减少、血栓性微血管溶血、发热、中枢神经系统症状、肾功能衰竭五联征为突出表现，
    • 缺乏休克、呼吸衰竭，无纤溶亢进证据
  • 病情评估
  • DIC临床表现程度不一，按照发病急缓，临床可分为3型
  • ———————急性型———————
  • 在数小时至1～2天内发病，病势凶险，进展迅速 出血严重，多并发血压下降或休克
  • ———————亚急性型———————
  • 症状在数天至数周内出现，进展稍缓 一般无休克，但栓塞症状较显著
  • ———————慢性型———————
  • 少见，起病缓慢，病程可长达数月 高凝血期较明显，可仅有瘀点或瘀斑
  • 治疗
  • 病因治疗
  • 消除病因和诱因是终止DIC的重要措施之一： 如积极有效地控制感染， 及时清理病理产科的子宫内容物， 消除对DIC不利的发病因素。
  • 肝素治疗
  • 抗凝治疗是阻断DIC病理过程极为重要的措施，临床上常用的抗凝剂是肝素
  • 肝素的药理作用在于抑制凝血因子活性，抑制凝血活酶和凝血酶的生成及其活性，抑制血小板聚集
  • 由于肝素对已形成的血栓无效，且在酸中毒时往往不能发挥作用，故要争取尽早使用
  • • 肝素的用法和剂量
  • 普通肝素
  • 急性DIC每天1万-2万IU，分3-4次静脉滴注，连续使用3-5天
  • 慢性DIC每天1万IU，疗程8天
  • 低分子肝素
  • 常用剂量为75～150IU/（kg·d），皮下注射，连用3～5天
  • 肝素治疗的有效指征：出血症状逐渐减轻、停止；休克改善；尿量恢复正常或呈多尿；血小板计数和纤维蛋白原含量停止下降或逐渐回升；DIC实验室指标改善或恢复正常。
  • 其他治疗
  • ———————抗血小板聚集药物———————
  • 可选用双嘧达莫、阿司匹林、噻氯匹定、 右旋糖酐40、复方丹参注射液
  • —————补充凝血因子和血小板—————
  • 适合于已进行抗凝治疗，血小板、凝血因子明显减少时， 根据病情需要选用新鲜全血、血浆、血小板悬液、 纤维蛋白原浓缩剂和FⅧ及凝血酶原复合物
  • ———————抗纤溶药物———————
  • 适于DIC晚期有继发性纤溶抗进时， 如氨基己酸、氨甲苯酸、止血环酸或抑肽酶， 但应慎重，以免因抑制继发性纤溶的代偿加重病情。
• • • 弥散性 血管内凝血
  • 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是一种获得性出血性临床综合征，其病理特点是弥散性微血栓形成，不仅造成微循环障碍，而且消耗大量凝血因子和血小板，继发纤维蛋白溶解亢进，从而引起广泛出血。DIC是内科重症，死亡率高。
  • 病因和发病机制
  • —————————病因———————
  • 病因甚多，其中以感染性疾病最多见，其次是恶性肿瘤、产科病理状态、手术、创伤及各系统严重疾病，
  • ————————发病机制——————
  • 凝血系统激活，形成微血栓
    • 血管壁损伤
      • 导致释放组织因子，诱导血小板黏附、聚集和激活
    • 血小板活化
      • TXA2、PF3及ADP，强化血小板的聚集活化。PF3促进凝血
    • 凝血途径激活
      • 组织因子是DIC发生的关键因素
  • 凝血障碍
    • 在DIC早期，促凝物质的增多、组织因子的释放和凝血酶的大量形成，血液处于高凝状态
    • 随着广泛血栓形成，纤维蛋白原、血小板消耗性下降，血液呈低凝状态
    • 在DIC后期，随着纤溶酶原的激活，血液呈纤溶亢进，凝血障碍进一步加深
  • 微循环障碍
    • 由于微血栓对毛细血管的堵塞作用，组织缺氧后的炎症因子释放
    • 多种血管调节活性物质如激肽、血栓素、纤维蛋白分解产物的增多，引起微循环调节障碍、毛细血管通透性增加，诱发休克
  • 微血管病性溶血
    • 缺氧、酸中毒及氧自由基的作用，导致红细胞脆性增加，在纤维蛋白网的切割作用下，发生溶血
    • 血液中可出现大量畸形红细胞和红细胞碎片。
  • 临床表现
  • 出血
    • 是DIC最常见的早期表现之一
    • 多突然发生，仅少数为隐匿性，出血程度不一
    • 急性型往往有广泛的自发性出血，常见于皮肤黏膜，严重者可有内脏出血
    • 在继发性纤溶亢进期，出血倾向加重
    • 慢性型出血常为反复发作的瘀斑或血肿
  • 微血管栓塞
    • 初期表现为受损部位及受累器官的微血管栓塞
    • 持续时间过久可导致受损器官缺氧、代谢紊乱、组织坏死，甚至功能衰竭
  • 微循环障碍
    • 低血压或休克多见于急性型患者，可突然出现血压下降甚至休克、呼吸及循环衰竭等症状
    • 一旦发生休克，会加重DIC，形成恶性循环
  • 微血管性溶血
    • 溶血一般较轻，早期不易察觉。
    • 可表现为进行性贫血，贫血程度与出血不成比例
  • 实验室检查
  • 消耗性凝血障碍检查
    • 纤溶亢进检查
  • 红细胞形态检查
    • 抗凝物质的检测
  • 诊断
  • DIC的诊断国内诊断标准
  • 存在易引起DIC的基础疾病。
  • 有下列两项以上临床表现
  • 多发性出血倾向
    • 不易解释的休克
  • 多发性微血管栓塞症状和体征
    • 抗凝治疗有效
  • 实验室检查符合3项以上的标准
  • 血小板<100×109/L或呈进行性减少
  • 纤维蛋白原低于1.5g/L或进行性下降，或>4g/L
  • 3P试验阳性或血清FDP>20mg/L，或D-二聚体升高
  • PT缩短 延长3秒以上或呈动态性变化，或APTT延长10秒↑
  • 诊断疑难患者可参考下3项指标
  • 纤溶酶原含量及活性降低
  • AT-Ⅲ含量及活性降低
  • 血浆因子Ⅷ：C活性<50%
  • 国际血栓与止血协会（ISTH）诊断积分系统
  • 显性DIC诊断
  • 危险评估：存在相关疾病记2分
  • 血小板：正常=0分,<100×10⁹/L=1分,<50×10⁹/L=2分
  • 纤维蛋白标志物： 不升高=0分，轻度升高=1分，明显升高=2分
  • PT延长，<3秒=0分，3～6秒=1分，>6秒=3分
  • 纤维蛋白原，>1g/L=0分，<1g/L=1分
  • ③积分≥5分可诊断，并每天重复积分
• 原发免疫学血小板减少症
• • • 原发免疫性 血小板减少症
  • 原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP），既往被称为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种由免疫机制介导的血小板数量减少性出血性疾病，主要表现为皮肤黏膜出血，发病率为5～10/10万。
  • 病因和发病机制
  • 感染
    • 细菌或病毒感染与ITP发病密切相关。
  • 免疫 因素
    • 免疫因素是ITP发病的主要原因。
    • 脾是血小板自身抗体产生的主要场所，也是血小板破坏的主要场所。
  • 其他 因素
    • 慢性ITP多见于育龄妇女，
    • 雌激素有抑制血小板生成，促进破坏的作用
  • 临床表现
  • 初诊 ITP
    • 急性起病通常在发病前1～2周有上呼吸道感染史
    • 皮肤黏膜出血的典型表现为针尖样出血点
    • 黏膜出血多见于鼻、齿龈、口腔及舌
    • 颅内出血是本病致死的主要原因。
  • 慢性 ITP
    • 成人青年女性多见，疾病进程缓慢，出血症状轻
    • 少数患者没有出血表现，女性患者可能以月经过多为主要表现。
    • 呼吸道感染、劳累等常是反复发作的诱因。
    • 患者脾脏可有轻度肿大。长时间或多量出血可引起贫血。该型患者自发缓解者较少
  • 实验室检查
  • 周围血象
    • 出凝血检查
  • 骨髓象
    • 免疫学检测
  • 促血小板生成素（TPO）
  • 诊断
  • ITP的诊断应符合以下条件：
  • 至少2次检查显示血小板计数减少，血细胞形态无异常
  • 脾脏一般不增大。
  • 骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。
  • 须排除其他继发性血小板减少症
  • 鉴别诊断
  • 过敏性紫癜
    • 为一种毛细血管变态反应性疾病。
    • 临床特点除双下肢对称性紫癜外，常有关节痛、腹痛及血尿等症状。
    • 可有过敏性皮疹、神经血管性水肿等病史
    • 出血凝血时间均正常，血小板计数、骨髓象巨核细胞正常，可见嗜酸性粒细胞增多。
  • 继发性血小板减少性紫癜
    • 多种疾病可引发血小板减少
    • 药物诱导的血小板减少
    • 输血相关的同种免疫性血小板减少
  • 骨髓增生异常综合征-难治性血小板减少 （MDS-RT）
    • 可仅表现为血小板减少，但是骨髓可见巨核细胞不增多或减少
    • 可见巨核细胞系或多系病态造血，表现为小巨核细胞、单圆或多圆巨核细胞，
    • 其中，淋巴样小巨核细胞最具特征。
  • 病情评估
  • 临床分型
  • 难治性ITP
    • 一线治疗或二线治疗无效
    • 脾切除之前进行诊断再评估，仍诊断为ITP
    • 脾切除无效或术后复发。
  • 重症ITP
    • 血小板<10×10⁹/L，且有需要治疗的出血现象
    • 常规治疗期间出现新的出血症状，须增加药物
  • 慢性ITP
    • 血小板减少持续超过12个月的ITP患者
  • 持续性ITP
    • 确诊后3～12个月未缓解的ITP患者
  • 新诊断ITP
    • 确诊后3个月以内的ITP患者
  • 预后
  • 成人ITP预后良好，但是停药、感染或劳累后容易复发。 儿童患者多可自然痊愈，少数转化为慢性型，少数成人死于内脏出血。
  • 治疗
  • 治疗原则
    • 血小板数>30×10⁹/L，无明显出血且不从事高出血风险工作及活动者，可临床观察，不予治疗
    • 如果患者有活动性出血，无论血小板水平，均应积极治疗，首先选择一线治疗措施。
    • 若血小板数<10×10⁹/L，有严重出血或该风险，或需要急诊手术、有创操作时，应予紧急治疗措施，迅速提高血小板至50×10⁹/L以上或所需水平。
    • 经一线治疗4～6周，仍有出血症状，可选择二线治疗措施。如确诊ITP，也可选择脾切除治疗。
  • 新诊断ITP的一线治疗
    • 首选糖皮质激素
    • 大剂量丙种球蛋白
  • 成人ITP的二线治疗
    • 促血小板生成药物
    • 利妥昔单抗（CD20单抗）
    • 脾脏切除
    • 其他二线药物
  • 紧急治疗
    • 静脉注射大剂量丙种球蛋白或（和）甲泼尼龙，可加用促血小板生成药物
    • 止血措施包括控制高血压；局部压迫止血；应用纤溶抑制剂；给予人重组活化Ⅶ因子。
• 白细胞减少症和粒细胞缺乏症
• 根据中性粒细胞减少的程度
• 轻度（≥1×109/L） 中度 [（0.5～1）×109/L] 重度（<0.5×109/L）
• 重度
• 中度
• 轻度
• • 可考虑全身淋巴结放疗及大剂量联合化疗 结合异基因或自身造血干细胞移植。
• NHL
  • COP
  • CHOP
  • FC
  • R
• HL
  • ABVD
• （R）利妥昔单抗
• （F）氟达拉滨
• （H）阿霉素 50mg/㎡
• （P）泼尼松
• （O）长春新碱
• （C）环磷酷胺
• （D）甲氮咪胺
• （V）长春碱（长春花碱）
• （B）博来霉素
• （A）阿霉素 25mg/㎡
• 化学物质
• 免疫功能 低下
• 细菌感染
• 病毒感染
• 急变期
• 加速期
• 慢性期
• 白血病发病
• 抑癌基因失活
• 癌基因突变与活化
• 染色体异常
• 遗传和先天因素
  • 少数白血病患者有家族聚集倾向，某些遗传性疾病和免疫缺陷性疾病患者易发生白血病。
• 化学物质
  • 许多化学物质及药物可造成骨髓造血细胞的染色体畸变或基因突变，有致白血病的可能。
• 电离辐射
  • 已证实电离辐射可引起白血病，其作用与放射剂量大小及放射部位有关。
• 病毒
  • 人类T淋巴细胞白血病病毒(HTLV)是一种RNA反转录病毒，可通过反转录酶的作用整合到宿主T淋巴细胞DNA内，造成T淋巴细胞转化
• 淋巴瘤
• • • 白细胞减少症和粒细胞缺乏症
  • 周围血白细胞持续低于4×109/L，称为白细胞减少症（leukopenia）；白细胞成分中50%～70%为中性粒细胞，周围血中性粒细胞低于2×109/L，称为粒细胞减少（neutropenia），低于0.5×109/L或消失，称为粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。
  • 病因和发病机制
  • 先天性中性粒细胞减少罕见，获得性中性粒细胞减少多因为中性粒细胞生成减少、破坏过多或分布异常而造成， 其病因和发病机制如下：
  • 药物诱发中性粒细胞减少症
  • 骨髓损伤致中性粒细胞减少
  • 感染相关性中性粒细胞减少症
  • 免疫性中性粒细胞减少症
  • 慢性特发性中性粒细胞减少症
  • 临床表现
  • 白细胞减少症
    • 多为慢性过程，少数可无症状而是在检查血象时发现
    • 多数可有头晕、乏力、食欲减退、低热、失眠、多梦、腰痛等非特异性表现
    • 对感染的易感性差异很大
  • 粒细胞缺乏症
    • 除抗肿瘤化疗药物所致外，大多数为其他药物或化学物品所引起
    • 起病急骤，突然畏寒、高热、头痛及全身疲倦
    • 由于继发感染，可在咽部、齿龈及颊部等黏膜出现溃疡
    • 严重者皮肤、鼻腔、阴道、肛门、直肠等处发生坏死性溃疡。
  • 实验室检查
  • 周围血象
    • 骨髓象
  • 诊断
  • 白细胞减少症
    • 白细胞数的生理变异较大，必须反复定期检查，以确定是否白细胞持续低于4×109/L。
    • 确定后应尽力寻找原因，需详细询问病史、全面体格检查和实验室检查，必要时动态观察。
    • 骨髓检查可观察粒细胞增生程度，也可除外其他血液病
    • 可结合病毒检测、甲状腺功能检测、自身抗体检测鉴别继发性粒细胞减少症的病因。
  • 粒细胞缺乏症
    • 多数起病急骤，病情严重，血象中粒细胞极度减少(<0.5×109/L)，骨髓象显示粒细胞成熟受阻或再生障碍。
    • 常有肯定病因，多为药物所致，故应详细询问病史。
  • 白细胞减少症和粒细胞缺乏症的诊断重点是病因的鉴别。
  • 病情评估
  • 治疗
  • 去除病因
    • 理化因素引起者须立即停止接触
    • 由感染引起者，须积极控制感染，继发其他疾病者，须积极治疗原发病等
  • 一般治疗
    • 白细胞 减少症
      • 应注意劳逸结合，适当锻炼身体，增强体质
      • 有反复感染史者须做好预防措施
      • 对慢性原因不明的轻型患者，不做过多药物治疗，随访观察
    • 粒细胞 缺乏症
      • 需住院治疗，隔离，定期消毒环境，注意卫生
      • 若患者极度虚弱或有严重感染，可输新鲜全血和丙种球蛋白。
  • 控制感染
    • 如有感染，应尽早使用抗菌药物
    • 治疗中应重复细菌培养，调整用药，并注意控制厌氧菌及霉菌感染。
  • 糖皮质激素
    • 可促进粒细胞的释放，抑制免疫反应
    • 使用时须同时并用足量广谱抗生素，防止感染扩散。
  • 促进粒细胞 生成药物
    • 常用的一般药物有维生素B4、核苷酸、鲨肝醇、利血生等。
    • 碳酸锂有刺激骨髓生成粒细胞作用，临床效果较肯定
  • 预防
  • 避免使用各种可能引起粒细胞减少的药物，如必须使用，应定期观察血象，若白细胞有下降趋势，应停药并密切观察。对密切接触放射线或苯等有害理化因素者，应加强劳动保护，定期做预防性体检及血象检查。
• 知识整理来源： 全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材 全国高等中医药院校规划教材（第十版）
• • 病情评估
  • ——————恶性程度及危险度分层——————
  • 惰性淋巴瘤
    • 小淋巴细胞淋巴瘤
    • 边缘区淋巴瘤
    • 滤泡细胞淋巴瘤
    • 蕈样肉芽肿/Sezary综合征
  • 侵袭性淋巴瘤
    • 套细胞淋巴瘤
    • 弥漫大B细胞淋巴瘤
    • Burkitt淋巴瘤
    • 大多数的T淋巴细胞淋巴瘤
    • NK细胞淋巴瘤
  • 子主
  • —————————预后—————————
  • 子主
  • HL预后与组织类型及临床分期密切相关
  • Ⅰ期和Ⅱ期患者5年生存率在90%以上，绝大多数可治愈
  • Ⅲ、Ⅳ期患者5年生存率<50%
  • 子主
  • NHL的预后不良因素多，包括年龄体能分期等
  • 低危、低中危、中高危、高危NHL患者，5年生存率分别为73%、50%、43%和25%。
  • 子主
  • 治疗
  • 子主
  • 化学治疗
  • 淋巴瘤常用联合化疗方案
  • 子主
  • HL
    • HL多数预后较好，非进展期（IA及ⅡA）HL应用化疗联合局部放疗的治愈率达95%
    • 化疗采用ABVD方案，放疗用扩大淋巴结照射法，剂量为30～40Gy，3～4周为1个疗程
    • HL有B组症状或分期Ⅲ-Ⅳ者，均应以化疗为主，可采用ABVD方案或EACOPP方案，必要时加局部放疗
    • 难治性或复发HL可采用大剂量化疗/自体造血干细胞移植。
  • NHL
    • 惰性
      • 发展缓慢，对放、化疗敏感，但不易缓解
      • 早期稳定患者可选择观察等待的原则
      • Ⅲ及Ⅳ期患者如病情进展可用COP或CHOP方案化疗
      • 如不能控制，可用FC方案
    • 侵袭性
      • 标准治疗方案为CHOP方案，完全缓解率可达70%；
      • 复发难治性NHL可选择二线治疗方案：MINE，ESHAP或m-BACOB方案
      • 其他可用于NHL治疗的药物有苯达莫司汀、雷那度胺
  • 造血干细胞移植
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 目前国内外研究自身造血干细胞移植对弥漫性进展性淋巴瘤有较好的疗效，近1/4病例被治愈。
  • 子主
  • 手术治疗
  • 由于局部放疗比手术切除有较高缓解率，故手术仅限于活组织检查，淋巴瘤合并脾功能亢进者则有脾切除指征。 脾切除可改善患者全身症状和血象，为以后化疗创造有利条件。
  • 生物治疗
  • 干扰素等用于治疗淋巴瘤，已取得一定疗效
  • 子主
• 慢性白血病
• • • 淋 巴 瘤
  • 子主
  • 淋巴瘤（lymphoma）是一组原发于淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤，可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）两大类。临床表现为无痛性淋巴结肿大，肝、脾肿大，可伴有贫血、发热和恶病质。
  • 子主
  • 病因和发病机制
  • 尚未完全明确，可能与下列因素有关
  • 病理和分型
  • 淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征有：
  • 正常滤泡性结构为大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏
  • 被膜周围组织可见上述细胞浸润，被膜及被膜下窦被破坏
  • 晚期可出现淋巴瘤细胞骨髓浸润并进入外周血，转化为ALL
  • HL是一种相对独立的淋巴瘤，属于B细胞来源肿瘤
  • HL
    • 经典型
      • 淋巴细胞为主型
      • 结节硬化型
      • 混合细胞型
      • 淋巴细胞耗竭型
    • 结节性淋巴细胞优势型
  • NHL是组织学类型及临床表现有显著差异的淋巴细胞肿瘤性疾病
  • NHL
    • 成熟B淋巴细胞瘤
    • 成熟T/NK细胞淋巴瘤
  • 临床表现
  • 子主
  • • 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）
  • 多见于青年。
  • 首发症状常是无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大
  • 部分患者以原因不明的持续或周期性发热为首发症状
  • 子主
  • 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)
  • 见于各年龄组，随年龄增长而发病增多，男性多于女性
  • 以无痛性淋巴结肿大为首发症状，颈部淋巴结肿大最常见
  • 约40%NHL起源于结外淋巴组织
  • 惰性NHL发热不明显，仅有局部浸润和压迫症状
  • 侵袭性NHL常有发热、盗汗、消瘦，发展迅速
  • 子主
  • 实验室及其他检查
  • 血象
    • 骨髓象
  • 影像学检查
    • 病理学检查
  • 免疫学和分子生物学检查
    • 其他检查
  • 子主
  • 诊断
  • 凡慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大者要考虑本病的可能
  • 长期发热原因不明怀疑本病的 应积极影像学检查寻找病灶
  • 淋巴结组织病理学检查是确诊本病的主要依据。
  • 鉴别诊断
  • 淋巴瘤伴有浅表淋巴结肿大者，需与淋巴结结核、慢性白血病、肿瘤淋巴结转移等疾病鉴别。以发热为主要表现的淋巴瘤需与结核病、败血症、风湿热、感染性心内膜炎、布鲁菌病、系统性红斑狼疮、恶性组织细胞病相鉴别。
  • 病情评估
  • ————————淋巴瘤分期————————
  • 推荐Ann Arbor分期法，主要适用于HL，NHL也可参考
  • I期
    • 病变仅限于1个淋巴结区（Ⅰ），或单一淋巴外器官或部位（ⅠE）
  • II期
    • 病变仅累及横膈同一侧两个或多个淋巴结区(Ⅱ);
    • 或局限性累及1个淋巴结外器官或部位并同时伴有1个或多个淋巴结区病变（ⅡE）
  • III期
    • 病变累及横膈上下两侧淋巴结区（Ⅲ），可以同时伴有脾累及（ⅢS）
    • 或伴有淋巴结外器官或部位累及（ⅢE），或两者均存在（ⅢSE）。
  • IV期
    • 弥漫性或播散性累及1个或更多淋巴外器官或组织，如肝或骨髓受累，即使局限性也属Ⅳ期。
• 急性白血病
• 白血病概述
• • • 慢性白血病
  • 慢性粒细胞白血病(chronic granulocytic leukemia，CML)简称慢粒，是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，Ph染色体是其细胞遗传学特征。本病发展较缓慢，自然病程常经历慢性期(chronic phase，CP)、加速期(accelerated phase，AP)和急变期(blast phase，BP)的进展过程。
  • 发病机制
  • CML细胞仅有少数表面标记为CD34+、CD33-的细胞，才具有自我更新和起始CML的作用，被称为CML干细胞。 治疗CML的第一个靶向药物伊马替尼就是一种针对bcr/abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂。
  • 子主
  • 临床表现
  • 早期
    • 可无任何症状
    • 可有低热、出汗及消瘦等代谢亢进表现
    • 脾脏肿大是本病的主要体征
    • 约半数患者有肝肿大
  • 加速期及急变期
    • 病情明显加重
    • 可出现发热、贫血、出血表现
  • 子主
  • 实验室检查
  • 血象
    • 骨髓象
  • 细胞遗传学检查
  • 子主
  • 诊断
  • 一般病例根据脾肿大及典型血象与骨髓象、Ph染色体和BCR/ABL融合基因检测不难做出诊断。
  • 子主
  • 鉴别诊断
  • 其他原因引起的脾肿大
    • 如肝硬化、晚期血吸虫病、黑热病等均可有脾肿大。根据病史、血象及骨髓象可鉴别。
  • 类白血病 反应
    • 类白血病反应多有感染、恶性肿瘤等原发病表现
    • 中性粒细胞常有中毒颗粒和空泡，NAP反应强阳性，Ph染色体阴性。
  • 骨髓纤维化
    • 骨髓纤维化的白细胞计数比慢粒低，血液中幼稚粒细胞百分数较低，NAP反应大多增高，红细胞异形较明显，泪滴形红细胞多见
    • 骨髓活检示纤维组织增生较明显；部分患者可检测到JAK2基因突变，而Ph染色体阴性
  • 子主
  • 病情评估
  • ———————分期———————
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 慢性期
    • 一般无症状或表现为低热、乏力、消瘦
    • 原始细胞在外周血中<5%，在骨髓中<10%
    • 慢性期一般持续1～3年
  • 加速期
    • 对通常化疗效果不佳
    • 发热、贫血、出血加重；脾脏进行性肿大
    • 血小板进行性降低或增高
    • 外周血嗜碱性粒细胞明显增多>20%
    • 加速期可维持数月至数年
  • 急变期
    • 此期临床表现同急性白血病
    • 有髓外原始细胞浸润
    • 慢粒急变通常为急粒变，少数可急淋变或急单核变
    • 对化疗多不敏感，预后差，常在数月内死亡
  • 子主
  • ———————分期———————
  • CML化疗后中位生存期仅39～47个月，8年生存率仅8%～17%，伊马替尼8年生存率达到81%，已超过造血干细胞移植的疗效。
  • 子主
  • 治疗
  • ———————慢性期治疗———————
  • 酪氨酸激 酶抑制剂 （TKIs）
    • KIs是CML慢性期治疗首选药物
    • 伊马替尼慢性期口服400mg/d，加速期可增至600～800mg/d。
    • 每3个月监测BCR/ABL融合基因转录本水平
    • 伊马替尼具有引发呕吐、水肿、皮疹和骨痛及骨髓抑制等副作用，长期应用可出现耐药
  • 造血干细胞移植
    • 加速期和急变期及TKIs耐药的慢性期患者可选择异基因造血干细胞移植。
  • 干扰素 (IFN-α)
    • 起效慢，用药数月至数年不等。
    • FN-α血液学缓解率达70%，分子生物学缓解率仅10%～26%
    • 但可以明显延长患者生存期。
  • 羟基脲
    • 是一种周期特异性DNA合成抑制剂，毒性低，价格低廉
    • 可延缓疾病进程，但不能诱导CML缓解，也不能诱导Ph染色体转阴。
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • 子主
  • ———————急变期治疗———————
  • 可用急性白血病的化疗药物及方案，但疗效差，缓解率低；造血干细胞移植的成功率也较低
  • 子主
• • 鉴别诊断
  • 再生障碍性贫血
    • 易与低增生性白血病相混淆。骨髓检查可做出正确诊断。
  • 免疫性血小板 减少症
    • 患者可有发作性皮肤黏膜出血，一般无贫血
    • 白细胞一般正常，或因糖皮质激素引起中性粒细胞增多
    • 血液及骨髓中没有原始或幼稚细胞
    • 骨髓检查可明确诊断
  • 类白血病反应
    • 表现为白细胞升高，出现中晚幼粒细胞甚至原粒细胞，多有感染、组织损伤或肿瘤等诱因，诱因解除后可自然恢复
  • 传染性单核细胞增多症
    • 好发于青少年，表现为发热，肝、脾、淋巴结肿大，血液中见异常淋巴细胞，易被误诊
    • 但发生于EB病毒感染之后，红细胞和血小板一般正常，病程短，可自然缓解
    • 骨髓检查、EB病毒抗原或IgM抗体检测可帮助诊断
  • 骨髓增生异常综合征（MDS）
    • MDS也属于骨髓干细胞的恶性克隆性疾病，以骨髓无效造血及病态造血为病理特征
    • MDS可以经过缓慢发展，转化为急性白血病。
  • 病情评估
  • —————————严重度————————
  • AML 危险分层
    • 预后良好
    • 中等
    • 不良
    • 根据《2016年NCCN急性髓系白血病指南》 依据分子遗传学改变
  • AML
    • 低危型 （WBC<100×10⁹/L）
    • 高危型 （WBC＞100×10⁹/L）
    • 根据白细胞计数
  • —————————预后————————
  • 急性白血病未经治疗者平均生存期仅3个月左右，经联合化疗与支持疗法，很多患者可获得完全缓解，生存期明显延长，甚至长期生存或治愈。
  • 治疗
  • 化学治疗
  • 急性早幼粒细胞白血病（APL，M3）
    • APL诱导缓解治疗首选维A酸，其缓解率可达85%
    • 同时联合三氧化二砷 [0.15mg/（kg·d）]、联合或不联合DA方案可进一步提高CR率及总生存率
    • 维A酸及三氧化二砷在治疗初期可能诱发分化综合征，可应用地塞米松处理或预防。
  • AML（非APL）
    • DA方案：柔红霉素+阿糖胞苷
    • IA方案：去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷
    • HA方案：高三尖山酯碱+阿糖胞苷
    • 骨髓造血恢复后进行缓解状态评价，如果缓解，进入巩固治疗
  • 急性淋巴细胞白血病
    • VDLP方案：长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松
    • 系高危患者可应用hyper-CVAD方案
    • 高危患者及复发难治患者应选择临床试验或异基因造血干细胞移植
  • 高细胞白血病的治疗
    • 化疗前可先给予羟基脲口服，或应用血细胞分离机进行去白细胞治疗，减轻白细胞负荷再行诱导化疗
    • 如果幼稚细胞增长过快、血尿酸较高或者肾功能不全，可应用拉布立酶。
  • 髓外白血病的防治
    • 可采用颅脑照射，定期多次应用MTX加地塞米松或阿糖胞苷鞘内注射。
    • 大剂量MTX和大剂量阿糖胞苷静脉化疗也具有预防和治疗CNL的作用。
  • 支持疗法
  • 防治 感染
    • 严重感染是急性白血病主要的死亡原因
    • 化疗前后应做好各种预防感染的措施
    • 如已有感染或发热，应迅速查明感染所在部位和性质，并给予积极的抗感染治疗。
  • 防治 出血
    • 因血小板过低而引起出血，输注浓集的血小板悬液是最有效的止血措施
    • 出血系DIC引起，则需输注冷沉淀及新鲜冰冻血浆，保证纤维蛋白原在1.5g/L以上
  • 治疗 贫血
    • 如贫血较严重，最好输注浓集红细胞
    • 应用免疫抑制剂（如克拉屈滨）者，血制品应经过放射线照射
  • 造血干细胞移植
  • APL、儿童ALL、AML预后良好组首选化疗，如果复发可在第二次缓解后选择异基因造血干细胞移植。
  • AML预后不良组患者如果有HLA相合供者，应在第一次完全缓解后尽早移植，移植后长期生存率可达40%～50%。
  • 高危ALL应选择异基因造血干细胞移植，如果没有HLA相合供者，可选择半相合移植或自体造血干细胞移植。
• • • 急性白血病
  • 在我国，急性白血病（acute leukemia）比慢性白血病多见（约7∶1）；成人以AML多见，儿童以ALL多见。
  • 临床表现
  • 起病急骤，常有高热、贫血、出血等 少数患者起病缓慢，伴有疲乏、气促
  • 感染和发热
    • 约半数以上患者以发热起病。
    • 以咽峡炎、口腔炎最多见，肺部感染、肛周炎及皮肤感染、尿路感染也较常见
    • 常见的致病菌有肺炎克雷白杆菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等。
  • 出血
    • 起病时多有牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑、口腔黏膜出血或结膜、眼底出血
    • 颅内出血引起头痛、呕吐、昏迷或突然死亡，是急性白血病主要的死亡原因
    • 出血机制多与血小板减少有关，也与血管壁损伤、凝血机制障碍有关
    • 化疗骨髓抑制期由于血小板降低，也常引起皮肤、黏膜甚至内脏出血
  • 贫血
    • 起病时均存在贫血，并随着病情发展而进行性加重
    • 主要原因是白血病细胞对骨髓造血的抑制，其他的原因有溶血、失血，以及化疗药物的骨髓抑制作用。
  • 各组织器官浸润的表现
    • 肝、脾和淋巴结肿大
    • 骨骼及关节疼痛
    • 神经系统
    • 其他
      • 皮肤浸润表现为皮疹或皮下结节
      • 牙龈浸润可见齿龈肿胀
  • 实验室检查
  • 血象
    • 骨髓象
  • 细胞化学染色
    • 免疫学检查
  • 细胞遗传学和分子生物学检查
  • 诊 断
  • 急性白血病的诊断
  • 我国根据FAB分型标准制定了急性白血病的国内诊断标准
  • ————————AML————————
  • M1 （急性粒细胞白血病未分化型）
    • 原始粒细胞在NEC中≥90%，
  • M2 (急性粒细胞白血病部分分化型)
    • 原粒细胞≥30%（NEC），早幼粒以下阶段细胞>10%，单核细胞<20%，即M2a
    • 如果异常中幼粒细胞≥30%，即为M2b
  • M3 （急性早幼粒细胞白血病）
    • 颗粒增多的早幼粒细胞≥30%(NEC)
  • M4 （急性粒-单核细胞白血病）
    • 原 幼单核+单核细胞≥20%，为M4a
    • 原始、早幼粒细胞≥20%，为M4b
    • 嗜酸性粒细胞增多≥5%，称为M4Eo
  • M5 （急性单核细胞白血病）
    • 原始单核细胞≥80%，即M5a
    • 原始单核细胞<80%，原、幼单核细胞≥30%，为M5b
  • M6 （急性红白血病）
    • 骨髓原、幼红细胞≥50%，形态异常，NEC中原始细胞≥30%
  • M7 （急性巨核细胞白血病）
    • 骨髓中原始巨核细胞（表达CD41，或电镜证实）≥30%
  • ————————ALL————————
  • L1
    • 原幼淋巴细胞以小细胞为主（直径≤12μm）
    • 胞浆少，核型规则，MPO阳性率<3%
  • L2
    • 原幼淋巴细胞以大细胞为主（直径>12μm）
    • 胞浆丰富，核型不规则=
  • L3
    • 原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小不一致
    • 胞浆多，有明显空泡
  • WHO分类标准
  • 在结合免疫表型、细胞遗传学证据的基础上，WHO的形态学标准降低为原始细胞≥20%；如果具有明确的可重现性细胞遗传学异常，如t（15；17）或t（9；21），即使原始细胞<20%，也可以诊断为相应类型的AML。
  • 中枢神经系统白血病（CNL）的诊断
  • ALL、AML-M4、AML-M5及高细胞白血病易出现CNL
  • 诊断依据包括：
  • 出现颅内高压症状或脑膜刺激征，无其他原因可解释
  • 脑脊液压力增高>200mmH₂O
  • 脑脊液中白细胞数增高，找到白血病细胞
  • 脑CT检查无其他病灶证据
• • • 白 血 病
  • 子主
  • • 白血病概述
  • 子主
  • 白血病（leukemia）是一组造血干细胞的恶性克隆性疾病，因造血前体细胞在某些分化阶段发生恶性突变，导致细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻而形成恶性克隆性快速增殖，恶性克隆一方面抑制骨髓的正常造血功能，同时进入外周血并浸润其他组织器官，造成正常血细胞减少，出现肝、脾、淋巴结肿大等表现。
  • 病因和发病机制
  • 人类白血病的发生与物理、化学和生物等因素有关
  • 白血病很可能是多种致病因素作用下多基因突变的结果
  • 多种白血病中已经发现了数十种可重现的染色体畸变和基因突变，这些基因遗传学异常所涉及的基因多属于核转录因子、信号传导因子、细胞因子及受体、细胞生物学功能关系密切的酶，它们参与细胞的增殖、分化和凋亡。
  • 分 类
  • 根据病程缓急和细胞分化程度分类
  • 急性白血病 （acute leukemia，AL）
    • 发病急，进展快，自然病程一般仅几个月。
    • 骨髓及周围血中以异常原始细胞及早期幼稚细胞为主。
  • 慢性白血病 （chronic leukemia,CL)
    • 起病与进展较缓慢，自然病程一般为数年以上。
    • 骨髓及周围血中以异常的成熟细胞及晚期幼稚细胞为主。
  • 0
  • 根据白血病细胞的形态和生化特征分类
  • 急性白血病 （AL）
    • 急性淋巴细胞白血病 （acute lymphoblastic anemia，ALL）
      • L1-L3
    • 急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）
      • M1-M7
  • 慢性白血病 （CL)
    • 慢性淋巴细胞白血病（CLL）
    • 慢性粒细胞白血病（CML）
    • 慢性粒单细胞白血病（CMML）
    • 慢性中性粒细胞白血病（CNL）
    • 毛细胞白血病（HCL）
  • 特殊类型 白血病
    • 浆细胞白血病
    • 髓系肉瘤
    • 白血病
    • 嗜酸性粒细胞白血病
    • 嗜碱性粒细胞白血病
    • 肥大细胞白血病
    • 混合细胞白血病
    • 成人T淋巴细胞白血病
  • 0
  • WHO分型
  • WHO于2008年制定颁布了新的血液肿瘤分类标准
  • 急性髓系 白血病 （acute myeloid leukemia，AML）
    • AML伴重现性细胞遗传学异常
    • AML伴骨髓增生异常相关改变
    • 治疗相关的髓系肿瘤
    • 非特指类型AML（部分与FAB分型相符）
    • 髓系肉瘤
    • 唐氏综合征相关的髓系增生
    • 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤
  • 急性淋巴细胞白血病 （acute lymphoblastic anemia，ALL）
    • B淋巴细胞白血病
    • T淋巴细胞白血病