导图社区 细胞信号转导(1)
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细胞信号转导
一、细胞信号转导概述
一、细胞通讯
定义
一个信号产生细胞发出的信息通过介质传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生靶细胞内一系列生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应的过程
细胞通讯的三种方式
通过分泌化学信号
接触性依赖细胞通讯
动物细胞的间隙连接，植物细胞的胞间连丝
作用方式
内分泌（通过血液循环）
旁分泌（局部扩散）
通过化学突触（神经细胞）
自分泌
二、信号分子与受体
（一）信号分子
气体性信号分子（可自由扩散）
疏水性信号分子（甾类激素和甲状腺素，可穿过细胞膜进入细胞）
亲水性信号分子（在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸化酶）
（二）受体
细胞内受体
细胞表面受体
离子通道偶联受体
G 蛋白偶联受体
酶联受体
（三）第二信使与分子开关
第二信使
在胞内产生的非蛋白类小分子，通过其浓度变化应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而行使携带和放大信号的功能
分子开关
通过结合GTP或GDP，以及通过蛋白激酶/蛋白磷酸酶磷酸化/去磷酸化，调节蛋白活性的一类蛋白质
三、信号转导系统及其特性
（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用
配体与受体结合，形成复合物
受体构象改变，产生第二信使或活化的第二蛋白
细胞内信号放大级联反应开始启动
细胞应答反应
受体脱敏或受体下调，终止或降低细胞反应
（二）细胞内信号蛋白复合物的装配
表面受体和某些胞内信号蛋白预先形成细胞内信号复合物
受体胞内段多个氨基酸位点自磷酸化，为细胞内不同的信号蛋白提供锚定位点
在邻近的质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子
（三）细胞信号转导的主要特征
特异性
放大效应
网络化与反馈调节机制
整合作用
二、细胞内受体介导的信号转导
一、内核受体及其对基因表达的调控
结构（C 端激素结合位点，中部为高度保守的DNA/Hsp90 结合位点，N 端转录激活结构域）
快速的初级反应阶段和延迟的次级反应阶段
二、NO 作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
Ach 激活血管内皮细胞G 蛋白偶联受体并活化磷脂酶C ，通过IP3 导致Ca2+ 水平上升
Ca2+ 结合钙调蛋白，刺激NO 的合成释放
NO 自由扩散入邻近的平滑肌细胞，激活NO 受体，刺激生成cGMP
cGMP 通过蛋白激酶G 的活化，抑制肌动肌球蛋白复合物信号通路，导致舒张
三、G 蛋白偶联受体介导的信号转导
1 、G 蛋白的结构与激活
结构（由Gα 、Gβ 、Gγ 三亚基组成，有GTP 酶活性）
激活过程
配体结合诱发受体构想变化，活化Gα 亚基
Gα 亚基构象改变，导致GDP 与G 蛋白解离
GTP 与Gα 亚基结合，引发Gα 亚基和受体以及Gβγ 的分离
配体受体复合物解离，Gα 亚基结合并激活效应蛋白
GTP 水解，Gα 亚基与βγ 亚基重新结合
2 、G 蛋白偶联受体介导的细胞信号通路
（一）激活离子通道
1 、心肌细胞上M 乙酰胆碱受体激活G 蛋白开启K+ 通道
Gi 蛋白激活心肌细胞膜上K ＋通道开启，引发K+ 外流，导致细胞膜超极化，减缓心肌细胞的收缩频率
2 、Gt 蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP 门控阳离子通道关闭
Gt 蛋白活化，Gtα 结合PDE 抑制性γ 亚基，使其解离，PDE 活化，降低cGMP 睡平桥，使得阳离子门控通道cGMP 解离下来，导致阳离子通道关闭
（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G 蛋白偶联受体
受体—G蛋白—腺苷酸环化酶（Ac ）—蛋白激酶A （PKA ），降解（环腺苷酸磷酸二脂酶PDE ）
1 、cAMP—PKA 通路对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节
cAMP 依赖的PKA 被激活
磷酸化磷蛋白磷酸酶抑制蛋白使其激活，磷酸化磷蛋白磷酸酶
磷酸化糖原合成酶，抑制糖原的合成
糖原磷酸化酶激酶被磷酸化活化（GPK—GPKPi ）
活化的糖原磷酸化酶激酶磷酸化糖原磷酸化酶（GP—GPPi ）
糖原在GP 的作用下生成葡糖-1- 磷酸
2 、cAMP—PKA 信号通路对真核细胞基因表达的调控
cAMP 结合PKA ，使其催化亚基释放
PKA 进入细胞核，使基因调控蛋白CREB 磷酸化
磷酸化的CREB 与CBP 特异性结合，形成复合物与靶基因调控序列结合，激活基因表达
（三）激活磷脂酶C 、以IP3 和DAG 作为双信使G 蛋白偶联受体介导的信号通路
Go 或Gq 蛋白引起膜上PLCβ 的活化，PIP2 被水解生成IP3 和DAG ，DAG 锚定在膜上。
双信使系统
IP3 刺激细胞内质网释放Ca2
DAG 激活PKC
IP3—Ca2 ＋信号通路与钙火花
GPCR 激活
Gα 亚基激活PLCβ ，催化PIP2 分解为IP3 和DAG
IP3 结合钙离子通道蛋白，使其开放
钙离子由内质网向细胞质基质扩散
钙离子调控一系列钙调蛋白，引起下游反应
DAG—PKC 信号通路
由于IP3 引起了细胞内钙离子浓度的上升，钙离子结合PKC 转移到脂膜内表面
PKC 被DAG 激活，激活MAP 激酶
PKc 磷酸化I-kB ，使其脱离NF-kB ，接触其抑制作用
NF-kB 入核，结合DNA 调控序列
MAP 激酶磷酸化并活化基因调控蛋白Elk-1 ，Elk 与SRF 共同结合在DNA 调控序列上，调节基因转录
四、酶联受体介导的信号转导
一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras 蛋白信号通路
受体自磷酸化
受体二聚化后，激活受体的蛋白酪氨酸激酶活性，在二聚体内彼此交叉磷酸化
Ras-GDP 在接头蛋白以及具有GEF 活性的SOS 蛋白协助下，连接到RTK 受体，并结合GTP ，活化
活化的RAS-GTP 活化下游MAPKKK （Raf ）
Raf 活化MAPKK （Mek ）
Mek 活化MAPK （促分裂源活化的蛋白激酶）
MAPK 激活下游相关蛋白or 基因
二、PIK3-PKB （Akt ）信号通路
信号通路
RTK 活化，招募PI3K ，使其活化
PI3K 催化PIP2—PIP3
PIP3 结合PDK1 和Akt
在PDK1 和mTOR 的协助下，PKB 即Akt 被磷酸化后活化
Akt 磷酸化无活性的凋亡抑制蛋白，使其抑制性亚基Bad 脱离，凋亡抑制蛋白被激活，抑制凋亡
生物学作用
1 、抑制细胞凋亡
2 、促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存
联系
三、TGF-β 受体及TGF-β-Smad 信号通路
通路
TGF-β 与R Ⅲ 结合，将信号传给R Ⅱ ，或TGF-β 直接结合R Ⅱ
R Ⅱ 募集并磷酸化R Ⅰ ，使其活化
RI 磷酸化Smad3 ，两分子磷酸化的Smad3 与未磷酸化的Smad4 和Imp- 被他结合
复合物转移到核内，Ran-GTP 使imp-β 脱离，复合物与TFE3 共同调节基因活性
四、细胞因子受体与JAK-STAT 信号通路
细胞因子与脂膜受体结合引发受体二聚化交叉磷酸化JAK
JAK 继续磷酸化受体胞内段，使其具有SH2 结构域
STAT 通过SH2 结合到JAK 上，并磷酸化
磷酸化后即脱离JAK ，两个STAT 形成同源二聚体，暴露其核定位序列，入核调控基因
五、其他信号通路
一、Wnt-β-catenin 信号通路
wnt 结合受体，引发LRP 被GSK3 和其他蛋白激酶磷酸化，使Axin 与LRP 结合
β-catenin 释放出来，入核解除TCF 的抑制状态，激活靶基因转录
二、Hedgehog 受体介导的信号通路
在缺乏Hh 信号时，Smo 处于失活状态
在存在Smo 信号时，在iHog 的协助下与Ptc 结合，抑制Ptc 活性并诱发其内吞被溶酶体消化，Smo 受体转移到膜表面
三、NF-kβ
受体被刺激激活I-kB 激酶
介导I-kB 磷酸化后泛素化
释放NF-kB ，进入核内，调控基因转录，同时激活其抑制性蛋白I-kB 基因
四、Notch 信号通路
配体结合Notch
Notch 胞外部分被基质金属蛋白酶切割
Notch 胞内片段被切割，入核调控基因转录
五、细胞表面整联蛋白
活化Src ，激活FAK ，从而引发下游Ras 介导的级联反应
信号传递给核糖体
六、细胞信号转导的整合与控制
一、细胞的应答反应特征
1 、细胞外信号的强度和持续时间的不同控制反应的性质
2 、在不同细胞中，相同受体因不同的胞内信号蛋白可引发不同的下游通路
3 、细胞通过整合不同通路的输入信号调节细胞对信号的反应
二、蛋白激酶的网络整合信息
三、受体的脱敏与下调
1 、受体没收通过配体依赖性的受体介导的内吞作用减少表面受体数
2 、受体下调受体配体复合物转移至胞内被降解
3 、受体失活GRK 介导的G 蛋白偶联受体去偶联
4 、信号蛋白失活
5 、抑制性蛋白产生
PP 的作用
糖原磷酸化酶激酶去磷酸化，失活，糖原磷酸化酶去磷酸化失活，糖原合酶去磷酸化，激活
