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人卫第9版药理学5-11章,传出神经系统药物知识点整理
编辑于2020-10-23 23:10:50传出神经系统药物
传出神经系统药理概论
传出神经系统
自主神经系统
交感神经
副交感神经
运动神经系统
胆碱能神经主要包括全部交感神经和副交感神经的节前纤维、运动神经、全部副交感神经的节后纤维和极少数交感神经节后纤维(支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张神经)
去甲肾上腺素能神经包括几乎全部交感神经的节后纤维
ACh主要被突触间隙中的乙酰胆碱酯酶水解;NA通过摄取和降解两种方式失活,被摄取进神经末梢是其失活的主要方式,分为摄取-1和摄取-2,摄取-1称神经摄取,经单胺氧化酶(MAO)破坏,摄取-2称非神经摄取,经儿茶酚胺甲基转移酶(COMT)和MAO破坏。
受体类型
毒蕈碱型胆碱受体-M受体
有五个亚型分别分布于不同器官
烟碱型胆碱受体-N受体
神经肌肉接头N受体—Nm受体
神经节N受体和中枢N受体—Nn受体
酪氨酸-多巴-多巴胺-去甲肾上腺素(去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要激素,肾上腺素髓质少量分泌)-肾上腺素(肾上腺素髓质主要激素)
胆碱受体激动药
M胆碱受体激动药
胆碱脂类
乙酰胆碱
药理作用
舒张血管(激动血管内皮细胞M3受体,导致NO释放,若血管内皮受损,无上述作用且可引起血管收缩)
负性肌力、负性频率、负性传导,缩短心房不应期
兴奋胃肠道平滑肌
收缩膀胱逼尿肌,导致膀胱排空
其他
腺体分泌增加
局部滴眼瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小,睫状肌收缩,调节近视
交感和副交感神经节兴奋及骨骼肌收缩
收缩支气管
不易通过血脑屏障,外周给药很少产生中枢作用
生物碱类
毛果芸香碱
药理作用
眼
缩瞳(激动瞳孔括约肌M胆碱受体;瞳孔开大肌由去甲肾上腺素能神经支配)
降低眼压(与缩瞳作用有关)
调节痉挛(作用后环状肌向瞳孔中心方向收缩,造成悬韧带放松,晶状体变凸)
腺体(较大剂量明显增加汗腺和唾液腺的分泌,并使泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加)
临床应用
闭角型青光眼(低浓度滴眼),对开角型青光眼早期也有一定疗效
虹膜睫状体炎(与扩瞳药交替使用,以防止虹膜与晶状体粘连)
口服可用于治疗口腔干燥,增加唾液分泌的同时汗液分泌也明显增加;还可用于抗胆碱药阿托品中毒的解救
N胆碱受体激动药
烟碱(尼古丁)
开始使用时短暂兴奋Nn受体,随后持续抑制Nn受体
抗胆碱酯酶药
易逆性抗胆碱酯酶药
临床应用
重症肌无力(患者因产生自身抗体,Nm受体数目减少,新斯的明、吡斯的明和安贝氯铵为治疗重症肌无力的常规药物)
腹气胀和尿潴留
青光眼(开角型和闭角型均可用)
用于竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒,也用于M胆碱受体阻断药如阿托品等药物中毒的解救
新斯的明
季铵类化合物,口服吸收少而不规则,不易进入中枢神经系统
能直接激动骨骼肌运动终板上的Nm受体,对骨骼肌兴奋作用较强,兴奋胃肠平滑肌作用次之,对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱,故不用于眼部
治疗重症肌无力、腹部手术后的肠麻痹、阵发性室上性心动过速、对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性反应
毒扁豆碱
叔胺类化合物,易吸收,易透过血脑屏障,对中枢小剂量兴奋大剂量抑制;外周作用表现为M、N受体兴奋,但无直接兴奋受体作用
滴眼时需压迫内眦,以免药液流入鼻腔后吸收中毒
缩瞳、降低眼压、收缩睫状肌调节痉挛,作用较毛果芸香碱强而持久,但刺激性较大,交替使用可增强缩瞳效果。用于治疗急性青光眼,可先用本品滴眼数次,后改用毛果芸香碱维持疗效。
难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
共价键结合,形成难以水解的磷酰化AChE,后老化,生成更稳定的单烷氧基磷酰化AChE
急性胆碱能危象(M样和N样症状)
急性中毒
胆碱能神经突触(眼、呼吸道、腺体,严重中毒自主神经节先兴奋后抑制)
胆碱能神经肌肉接头(肌无力、不自主肌束抽搐、震颤,明显肌麻痹,严重时呼吸肌麻痹)
中枢神经系统(先兴奋后抑制,晚期呼吸停止、血压下降、循环衰竭)
慢性中毒
血中AChE活性持续明显下降,临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小
中毒诊断及防治
诊断(测定红细胞及血浆中AChE活性)
急性中毒治疗
消除毒物(经皮肤者肥皂水冲洗;经口者碳酸氢钠溶液或盐水洗胃,硫酸镁导泻,注意美曲膦酯即敌百虫口服中毒时,不可用碱性溶液洗胃,因其可在碱性溶液中转化为毒性更强的敌敌畏)
尽早、足量、反复应用阿托品直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品化
N样症状需给予胆碱酯酶复活药——氯解磷定、碘解磷定
胆碱酯酶复活药
氯解磷定
恢复AChE的活性(与磷酰化胆碱酯酶结合成复合物,复合物再裂解形成磷酰化氯解磷定,使胆碱酯酶游离而复活)
直接解毒作用(直接与体内游离的有机磷酸酯类结合,成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出)
碘解磷定
对乐果治疗无效
M胆碱受体阻断药
阿托品及其类似生物碱
阿托品
竞争性M胆碱受体阻断药,有亲和力无内在活性;对M受体有较高选择性,对M受体各亚型选择性低,大剂量对神经节N受体也有阻断作用;叔胺类,口服易吸收,可透过血脑屏障和胎盘屏障
药理作用
腺体
减少腺体分泌,对唾液腺和汗腺作用最为明显,后为泪腺和呼吸腺,较大剂量也减少胃液分泌,对胃酸浓度影响较小
眼
扩瞳、眼压升高、调节麻痹(晶状体扁平)
平滑肌
对胆碱能神经支配的多种内脏平滑肌有松弛作用,尤其对过度活动或痉挛性收缩的内脏平滑肌作用更为明显。可抑制胃肠道平滑肌痉挛,常可解除由药物引起的输尿管张力增高,对胃肠括约肌、胆管、子宫、支气管平滑肌作用较弱。
心血管系统
治疗量轻度减慢心率(阻断副交感神经节后纤维突触前膜M1受体,减弱ACh释放的负反馈抑制作用);较大剂量加快心率(阻断窦房结M2受体,解除迷走神经对心脏抑制作用);拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞
治疗量对血管和血压无明显影响,但可完全拮抗由胆碱酯类药物所引起的外周血管扩张和血压下降
大剂量引起皮肤血管扩张,出现皮肤潮红和温热症状
微循环小血管痉挛时,大剂量有明显解痉作用(其机制与M受体无关)
治疗量对中枢神经系统影响不明显
临床应用
解除平滑肌痉挛(各种内脏绞痛,胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急)
抑制腺体分泌(全身麻醉前给药,帕金森病流涎等)
眼科(虹膜睫状体炎,验光、眼底检查)(成人扩瞳查眼底用后马托品)
缓慢型心律失常(解除迷走抑制,需把握好剂量)
抗休克(大剂量应用于感染性休克,因其可解除血管痉挛改善微循环)
禁忌症
青光眼及前列腺肥大患者禁用阿托品,可能加重后者排尿困难
东莨菪碱
抑制腺体分泌作用较阿托品强,扩瞳及调节麻痹作用较阿托品弱,对心血管作用较弱,对中枢神经系统作用较强
主要用于麻醉前给药(既可抑制腺体分泌,也有中枢抑制作用)
可用于治疗晕动病,预防给药效果好
对帕金森病有一定疗效,可改善患者流涎、震颤和肌肉强直症状,可能与中枢抗胆碱作用有关
山莨菪碱
解除血管平滑肌痉挛和微循环障碍的作用较强,解除平滑肌痉挛作用与阿托品类似,抑制唾液腺分泌和扩瞳作用较弱,不易通过血脑屏障,中枢作用弱
主要用于治疗中毒性休克、内脏平滑肌绞痛、眩晕症和血管神经性头痛
阿托品的合成代用品
合成扩瞳药
合成解痉药
选择性M受体阻断药
M1
替仑西平、哌仑西平(可抑制胃酸及胃蛋白酶分泌,临床用于治疗消化性溃疡)
M3
索利那新(临床用于治疗膀胱过度活动症,明显改善尿频、尿急、尿失禁)
N胆碱受体阻断药
神经节阻断药(Nn受体阻断药)
对交感和副交感都有阻断作用,其综合效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定,交感对血管支配占优势,副交感对胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体占优势
用于麻醉时控制血压,以减少手术区出血,也可用于主动脉瘤手术,尤其是禁忌使用β肾上腺素受体阻断剂时,也用于顽固性高血压和高血压危象
美卡拉明
较广泛运用于对抗吸烟成瘾时的戒断治疗
樟磺咪芬
骨骼肌松弛药(Nm受体阻断药)
除极化型肌松药(非竞争性肌松药)
在接头处不易被胆碱酯酶分解,除极化作用持久,使Nm受体不能对ACh起反应,此时神经肌肉的阻滞方式已由除极化转变为非除极化。应用最初可出现短时肌束颤动;连续用药产生快速耐受性;抗胆碱酯酶药不能拮抗骨骼肌松弛作用,反而可加强,故不可用新斯的明解救;治疗剂量无神经节阻断作用。
琥珀胆碱
作用快而短暂,静脉注射少量即可见短暂肌束颤动,尤以胸腹部肌肉明显;肌松部位以颈部和四肢肌肉最明显,面、舌、咽喉和咀嚼肌次之,对呼吸肌麻痹作用不明显,但对喉头和气管肌作用强
临床应用
气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作(因其对喉头肌作用强)
辅助麻醉(肌松作用较持久,便于在浅麻醉下进行外科手术,减少麻醉药用量,保证手术安全;可引起强烈窒息感,对清醒者禁用,可先用硫喷妥钠静脉麻醉后,再给予琥珀胆碱)
配合骨折复位
不良反应
窒息、眼压升高、肌束颤动、血钾升高、心血管反应、恶性高热
新斯的明可抑制假性胆碱酯酶(该酶可水解琥珀胆碱),使琥珀胆碱不被水解,作用时间延长
非除极化型肌松药(竞争性肌松药)
筒箭毒碱
竞争接头处Nm受体,但不激动受体,能竞争性阻断ACh除极化作用,使骨骼肌松弛;作用时间长,用药后不易逆转,不良反应多,临床已少用;过量可用新斯的明解救
肾上腺素受体激动药
NA、AD、DA、ISP为儿茶酚胺类,因其苯环3、4位碳上有羟基,在外周产生明显的α、β受体激动作用,易被COMT灭活,作用时间短,中枢作用弱;去掉一个羟基外周作用减弱,作用时间延长口服生物利用度增加;去掉两个羟基,外周作用减弱,中枢作用加强,如麻黄碱。
烷胺侧链α碳原子上氢被甲基取代(如间羟胺和麻黄碱),则不易被MAO代谢,作用时间延长,易被摄取-1摄入,在神经元内存在时间长,促进去甲肾上腺素释放。
α肾上腺素受体激动药
去甲肾上腺素(NA/NE)
静脉滴注给药
药理作用
血管
激动血管α1受体,使血管收缩,主要使小动脉和小静脉收缩,皮肤粘膜血管收缩最明显,其次为肾脏血管,脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌血管也呈收缩反应。冠脉血管舒张,主要是由于心脏兴奋,心肌代谢产物(腺苷等增加所致)。激动血管壁的去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体可抑制去甲肾上腺素释放。
心脏
较弱激动心脏β1受体,在整体情况下,心率由于血压升高而反射性减慢,因心脏射血阻力增加而使心排出量不变或下降。
血压
小剂量脉压加大,较大剂量脉压减小
临床应用
仅限于早期神经源性休克及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒(氯丙嗪)时的低血压;稀释后口服可使食管和胃粘膜血管收缩,产生局部止血作用。
不良反应
局部组织缺血坏死(局部热敷,酚妥拉明局部浸润注射)、急性肾衰竭(用药期间尿量应保持在25ml/h以上)
禁忌症
高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、少尿、无尿、严重微循环障碍的患者及孕妇禁用
间羟胺
对β1受体作用较弱,可被肾上腺素能神经末梢摄取进入囊泡,通过置换作用促使囊泡中的去甲肾上腺素释放,间接地发挥作用。
收缩血管、升高血压作用较去甲肾上腺素弱而持久;可静滴也可肌注,临床作为NA替代品,用于各种休克早期及手术后或脊髓麻醉后的休克,也可用于阵发性房性心动过速。
α1受体激动药
去氧肾上腺素和甲氧明
升高血压的同时,肾血流的减少比去甲肾上腺素更为明显,作用维持时间较久;可静滴也可肌注,用于抗休克及防治脊髓麻醉或全身麻醉的低血压。
去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔开大肌,使瞳孔扩大,作用较阿托品弱,持续时间较短,一般不引起眼压升高和调节麻痹,在眼底检查时作为快速短效扩瞳药。
α、β肾上腺素受体激动药
肾上腺素(AD)
口服易被碱性肠液破坏,皮下注射吸收缓慢,肌注吸收迅速
药理作用
心脏
作用于心肌、传导系统和窦房结的β1及β2受体,加强心肌收缩性,加速传导,加快心率,提高心肌兴奋性;舒张冠脉,改善心肌血液供应,且作用迅速;剂量过大或静注过快可引起心律失常、心室纤颤。
血管
激动血管平滑肌上的α受体,血管收缩;激动β2受体,血管舒张。小动脉及毛细血管前括约肌血管收缩;皮肤粘膜血管收缩最为强烈,内脏血管尤其是肾血管显著收缩,对脑和肺血管收缩作用十分微弱。骨骼肌和肝脏血管舒张,冠脉舒张。
血压
皮下注射治疗量或低浓度静注,收缩压升高,舒张压不变或下降,脉压加大,身体各部位血液重新分配。
双相反应,给药后明显升压作用,而后微弱降压反应。如预先给予α受体阻断药,肾上腺素升压作用可被逆转(“翻转作用”)。
平滑肌
激动支气管平滑肌β2受体,强大舒支气管作用,且能抑制肥大细胞释放组胺;激动支气管黏膜血管α受体,降低毛细血管通透性,利于消除支气管黏膜水肿。
舒张膀胱逼尿肌(β),收缩三角肌和括约肌(α),引起排尿困难和尿潴留。
代谢
提高机体代谢,致肝糖原分解升高血糖,抑制胰岛素释放
临床应用
无器质性病变的心脏骤停
过敏性疾病:过敏性休克(首选);支气管哮喘(急性发作者,因不良反应较重);血管神经性水肿及血清病
与局麻药配伍;鼻黏膜和牙龈表面局部止血
治疗青光眼(促进房水流出以及使β受体介导的眼内反应脱敏感化,降低眼压)
禁忌症:高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、甲亢、糖尿病
多巴胺(DA)
静滴给药,作用时间短暂
药理作用
激动α、β和外周多巴胺受体,并促进神经末梢释放NA
心血管(低浓度结合肾脏、肠系膜、冠脉多巴胺受体D1,舒血管;高浓度激动β1受体,增强心肌收缩力,增加心排出量)
血压(增加收缩压,对舒张压无明显影响或轻微增加,脉压增大)
肾脏(低浓度D1受体舒张肾血管,使肾血流量增加;大剂量兴奋α受体,使肾血管明显收缩)
临床应用
用于各种休克,如感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克
与利尿药联合应用于急性肾衰竭
麻黄碱
口服易吸收,可促进神经末梢释放NA,易通过血脑屏障,中枢兴奋作用较显著,有时会出现不安、失眠
具快速耐受性/脱敏,受体逐渐饱和与递质逐渐耗损两种因素
临床应用
预防支气管哮喘发作和轻症的治疗,对于重症急性发作疗效较差
消除鼻黏膜充血引起的鼻塞
防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起的低血压
缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤黏膜症状
β肾上腺素受体激动药
异丙肾上腺素(ISP)
口服易失效,气雾剂吸入给药吸收较快;舌下含服可舒张局部血管,吸收迅速;作用维持时间较肾上腺素略长
药理作用
心脏(强大激动心脏β1受体,正性肌力正性频率,显著兴奋窦房结)
血管和血压(激动β2受体使骨骼肌血管舒张,较弱舒张肾、肠系膜血管和冠脉)
支气管平滑肌(激动β2受体,舒张支气管平滑肌;对支气管黏膜的血管无收缩作用,消除黏膜水肿作用不如肾上腺素)
增加肝糖原、肌糖原分解,增加组织耗氧量
临床应用
适用于心室自身节律缓慢,高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停,常与去甲肾上腺素或间羟胺合用做心室内注射
缓慢型心律失常,可用ISP或阿托品
房室传导阻滞(舌下或静脉给药,治疗2、3度)
支气管哮喘(急性发作)
休克(中心静脉压高、心排出量低的感染性休克,临床已少用)
选择性激动β1
多巴酚丁胺
用于心肌梗死伴心力衰竭;其他如普瑞特罗、扎莫特罗,慢性充血性心力衰竭
选择性激动β2
沙丁胺醇
用于支气管哮喘治疗
肾上腺素受体阻断药
非选择性α肾上腺素受体阻断药
酚妥拉明和妥拉唑林(短效)
酚妥拉明生物利用度低,以注射给药为主;于α受体以氢键、离子键结合,易于解离
妥拉唑林作用稍弱
药理作用
阻断血管平滑肌α1受体和直接扩张血管。静注使血管舒张,血压下降,静脉和小静脉扩张明显,舒张小动脉使肺动脉压下降,外周血管阻力降低。
兴奋心脏。兴奋作用部分由血管扩张、血压下降,反射性兴奋交感神经引起;部分是阻断突触前膜α2受体,从而促进NA释放,激动心脏β1受体的结果。偶致心律失常;还具有阻滞钾通道的作用。
阻断5-HT受体,激动M胆碱受体和H1、H2受体,即有拟胆碱作用,加重溃疡,促进肥大细胞释放组胺;酚妥拉明可引起皮肤潮红等,妥拉唑林可增加唾液腺、汗腺等分泌。
临床应用
治疗外周血管痉挛性疾病
去甲肾上腺素滴注外漏(皮下浸润注射)
治疗顽固性充血性心力衰竭和急性心肌梗死
抗休克(适用于感染性、心源性和神经源性休克,但给药前必须补足血容量,有人主张合用去甲肾上腺素)
降低肾上腺素嗜铬细胞瘤所致的高血压,用于其鉴别诊断、骤发高血压危象及手术前的准备
药物引起的高血压(肾上腺素等拟交感药物/突然停用可乐定或应用单胺氧化酶抑制剂患者食用富含酪胺食物后出现的高血压危象)
妥拉唑林可用于治疗新生儿的持续性肺动脉高压症;酚妥拉明口服或直接阴茎海绵体内注射用于诊断或治疗阳痿。
酚苄明(长效)
非竞争性α受体阻断药,可与α受体形成牢固共价键;高浓度也有抗5-HT和抗组胺作用
临床应用
用于外周血管痉挛性疾病
抗休克(治疗感染性休克)
治疗嗜铬细胞瘤
治疗良性前列腺增生
选择性α受体阻断药
α1(哌唑嗪,坦洛新,降压药)
拮抗NA和AD升压作用时,无促进神经细胞末梢释放去甲肾上腺素及明显加快心率作用
α2(育亨宾)
易进入中枢神经系统,阻断α2受体……使血压升高、心率加快,也是5-HT拮抗药;主要用作实验研究中的工具药,并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变;选择性高的α受体阻断药如咪唑克生可用于抑郁症治疗。
非选择性β肾上腺素受体阻断药
药理作用
β受体阻断作用
心血管系统
对正常人休息时的心脏作用较弱,当心脏交感神经张力增高时(运动或病理状态),对心脏的抑制作用明显。另可延缓心房和房室结的传导。
普萘洛尔引起肝、肾和骨骼肌等血流量减少(一方面阻断β2受体,另一方面抑制心脏功能,反射性兴奋交感神经,使血管收缩、外周阻力增加)
对正常人血压影响不明显,而对高血压患者有降压作用
支气管平滑肌(β2受体,作用较弱,对正常人影响较少,支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者有时可诱发或加重哮喘)
代谢
脂肪代谢
糖代谢(肝糖原的分解与激动α1和β2受体有关,与α受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素的升高血糖作用;普萘洛尔不影响正常人的血糖水平,也不影响胰岛素降糖作用,但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复,可能是其抑制了低血糖引起的儿茶酚胺释放所致的糖原分解)
控制甲亢症状(可对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高,且能抑制T4转变为T3的过程)
肾素(阻断肾小球旁器细胞β1受体而抑制肾素的释放)
内在拟交感活性(ISA)
膜稳定作用(局部麻醉作用和奎尼丁样作用,高于临床有效血浓度几十倍时发生)
眼(降低眼压,因其阻断睫状体β受体,减少cAMP生成进而减少房水产生)
临床应用
多种原因引起的快速型心律失常,尤对运动或情绪紧张、激动所致心律失常或因心肌缺血、强心苷中毒引起的心律失常疗效好
心绞痛和心肌梗死
高血压(基础药物)
充血性心力衰竭
甲状腺功能亢进
噻吗洛尔局部应用减少房水形成,降低眼压,治疗原发性开角型青光眼
不良反应:心功能抑制、诱发或加重支气管哮喘、反跳现象(与受体上调有关)
心功能抑制
禁忌症:严重左心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘患者禁用;心肌梗死及肝功能不良者慎用
普萘洛尔
无内在活性,有膜稳定作用;用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等
纳多洛尔
无内在活性无膜稳定作用,强度约为普萘洛尔6倍
噻吗洛尔和卡替洛尔
无内在拟交感活性和膜稳定作用;可治疗开角型青光眼,因其减少房水产生
吲哚洛尔
有内在拟交感活性,主要表现在激动β2受体
选择性β1受体阻断药
美托洛尔、艾司洛尔
无内在拟交感活性
α、β肾上腺素受体阻断药
拉贝洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛