恶性肿瘤的防治

对于恶性肿瘤的确诊方法，治疗方案，治疗费用，在研治疗方案，自查方法，以及风险规避进行了简要阐述。

恶性肿瘤的防治

• 3、治疗方法
  • 放疗
    • 传统放疗
      • 医保覆盖，但是精准度低，对正常组织误伤率高，容易复发
    • 质子治疗
      • 能量集中，精准度高，对正常组织和器官伤害较低，经治疗的患者复发率比较低，一个疗程30-50万（目前唯一一家机构，复旦大学一附院，自费，有钱也得排队）
    • 中子治疗
      • 硼中子俘获治疗：患者体内注射稳定的放射性同位素硼，该化合物迅速在肿瘤内聚集，用低能量的慢中子照射瘤体，使硼分子发生核裂变，释放出阿尔法离子和锂原子核有效杀死，其照射距离只有5-14微米，不伤害周围的正常细胞（关键在于高选择性、代谢快的硼化合物，慢中子刘在深部靶区达到足够的计量）复发率低
    • 治疗范围：病程评级较低的原发灶的辅助治疗，免疫治疗前的辅助治疗，或需局部姑息治疗的病灶
  • 化疗
    • 肺癌
      • 传统铂类药物（已经出到第三代）主要为肾毒性（药物性肾衰竭），消化道毒性（恶心呕吐），骨髓移植（药物性贫血或白细胞含量过低），过敏性反应，耳毒性，神经毒性，一代毒性大，二三代毒性较轻
        • 一代：顺铂
        • 二代：卡铂，奈达铂
        • 三代：洛铂，奥沙利铂
      • 新型药物
        • 培美曲塞（无进展生存期6个月）
          • 可单药治疗，也可以联合化疗及免疫治疗
      • 吉西他滨
      • 依托泊苷
      • 长春瑞滨
      • 紫杉醇类
        • 紫杉醇或白蛋白紫杉醇
        • 多西他赛
    • 局部转移灶
    • 颅内不适用（血脑屏障阻，应答率低）
  • 基因检测
    • 检测技术
      • 荧光定量PCR
      • 高通量测序
      • 数字PCR
      • 基因芯片
      • 荧光原位杂交（FISH）
    • 靶向药物
      • 明星产品：格列卫（我是药神）、吉非替尼（靶点：EGFR，靶向治疗元年）、拉罗替尼（靶点：NTRK，第一个跨癌种德靶向药物）、卡博替尼（多靶点，著名的184，对于抑制部分肿瘤转移灶尤其是骨转移有显著效果）
      • 肺癌
        • 小细胞肺癌SCLC
          • 靶向治疗（相关靶向药物仍在临床，且无进展生存期，总生存期均提升不明显）
          • 目前放化疗仍是首选，且SCLC对放化疗非常敏感，目前有少数患者通过放化疗达到临床治愈
        • 非小细胞肺癌靶点NSCLC
          • EGFR
            • 靶向药物
              • 一代
                • 吉非替尼
                  • 1580元/盒*3/月=近5000元，医保报销后498*3元
                • 厄洛替尼
                  • 每月3000元
              • 二代
                • 阿法替尼
                  • 每月5000元
              • 三代
                • 奥西替尼
                  • 15300元医保报销70%后4590元/月
            • 疫苗
              • 预防性疫苗
                • 种牛痘等等
              • 治疗性疫苗（相对于预防性疫苗来定义）
                • Cimavax-EGF
                  • 非小细胞肺癌
                    • 利用体内肿瘤抗体，阻断癌细胞分化（五年生存率14.4%，对照组只有7.9%）
                • Cimaher
                  • 头颈部鳞癌
                    • 联合化疗达到70%-100%的应答
                • Vaxira
                  • 晚期非小细胞肺癌
                    • 联合顺铂疾病控制率可达88.2%
                • Hebergeron
                  • 皮肤癌
                    • 全球唯一一款治疗皮肤癌的疫苗，可以治疗任何大小的皮肤肿瘤
          • ALK（钻石突变）
            • 一代
              • 克唑替尼（中位生存期53个月）
                • 进医保前每月5.3万，进医保后每月1.5万，医保报销70%自费部分低于5000元
            • 二代
              • 艾乐替尼
                • 每月50000元
              • 色瑞替尼
                • 每月30000元
            • 三代
              • 劳拉替尼
          • ROS1
            • 克唑替尼
          • MET
            • 克唑替尼
          • KRAS
            • 正在临床
              • 突变阳性预后较差
          • TP53
            • 暂未有匹配药物
              • 突变阳性预后较差
          • HER
            • 阿法替尼（HER）
            • 贝伐珠单抗
          • VEGFR
            • 子主题
        • 针对各靶点药物
          • 单一靶点
            • 如上靶点所示
          • 多靶点
            • 安洛替尼
              • 无进展生存期3-6个月
      • 胃癌
        • 曲妥珠单抗（赫赛汀）
          • HER-2基因过表达或扩增
        • 雷莫芦单抗
          • VEGFR单克隆抗体
        • 阿帕替尼
          • VEGFR多靶点
      • 肝癌
        • 伦伐替尼
          • 多靶点
        • 索拉菲尼
          • 多靶点
        • 瑞戈非尼
          • 抗血管生成
      • 甲状腺癌（俗称懒癌，乳头状几十年不生长或生长缓慢）
      • 胰腺癌（目前无相关靶向药，且对放化疗不敏感）
  • 免疫治疗
    • 陈列平教授
      • PD-L1免疫靶点
        • PD-1
          • PD-L1（50kg患者用量）
            • 特瑞普利单抗（君实）7200/240mg，240mg/次，两周一次
            • 卡瑞利珠单抗（拓益）19800/200mg，200mg/次，两周一次
            • 信迪利单抗（达伯舒）7838/100mg，200mg/次，三周一次
            • opdivo（欧迪沃）9260/100mg，4591/40mg，3mg/kg，两周一次
            • ketruda（可瑞达）17918/100mg，200mg/次，三周一次
          • PD-L2
            • 尚在研究（PD-L1表达低于50%使用PD-1,高于则使用PD-L1）
        • PD-L1
          • 仅作用于PD-L1
        • 人源化：特异性强，容易大量生产，纯度高，亲和力强，异源性低
        • PD-L1抑制剂有效性的评估（使用前）
          • PD-L1表达
          • TMB（肿瘤突变负荷）
          • 肿瘤细胞中有大量的免疫细胞浸润TIL（热肿瘤）
          • 是否存在敏感突变（EGRF等）
          • Biomarker：HLA-1、TGF-贝塔、STK11突变、PTEN确实、贝塔-catenin通路激活、IFNy通路异常、JAK突变、肿瘤体细胞拷贝数变异、肠道微生物
          • 未做过器官移植
          • 身体评估情况良好0-1
          • MDM2/MDM2扩增等基因突变，有可能引起爆发性进展
          • 一定概率的假性进展
      • CTLA-4免疫靶点
        • 最早开发用于黑色素瘤的治疗（有效率有限），后与PD-L1联用获得较高响应率，但相关3-4级副作用发生率较高，但较大的3-4级副作用意味着较长的生存期
      • NK细胞（自然杀伤细胞）
        • 源自造血干细胞，通过识别自体MHCI分子训练获得区分敌我能力
        • 与CAR技术的结合=CAR-NK
        • 6次/疗程，43560元人民币/次
      • CAT-T
        • 基因剪技术（CRISPR-Cas9）
          • 血液肿瘤适用性强
          • 副作用较大=细胞因子风暴（炎性反应）
          • 瑞士诺华公司，CAR-T费用475000美金
          • YESCARTA（风筝制药），CAR-T费用373000美金
          • 适应症：主要为血液肿瘤，实体瘤仅适用于淋巴瘤；对其他实体瘤有效性有待提升且尚上处于临床中
      • CIK免疫细胞疗法
        • 6-8次/疗程，65340元人民币/次
      • DC细胞免疫疗法
        • 10次/疗程，54450元人民币/次
      • 脂肪干细胞疗法
        • 1-3次/疗程，52272-82763元人民币/次
      • RNA小干扰疗法（在研）
      • 免疫治疗的使用、副作用以及疗效
        • 免疫治疗使用原则，越早使用受益越大（身体评级必须在0-1,2-4级主治医生不建议使用）
        • 案例：有3期患者通过术前免疫治疗，将分期降为2期后，进行临床手术治疗
        • EGFR相关敏感突变有效率低，PD-L1的表达不是作为PD-L1免疫抑制剂的唯一参考
        • 副作用评级分为1-4级，3-4级将终止治疗，1-2级可视情况停药后继续治疗，但往往越严重的副作用预示着良好的预后
        • 部分城市进入医保，但CDE未批准相关适应症之前，治疗全部自费
        • 免疫治疗有效率低，但不易产生耐药，并且一般会有远高于放化疗及靶向治疗的生存期，患者常常可以获得临床治愈
      • 免疫治疗在研靶点
        • PD-1
          • MDX-1106 ／BMS-936558 ／ ONO-4538（全人Ig G4抗PD1单抗，BMS）
          • CT-011（人源化 Ig G1 抗PD1 单抗，Cure Tech／Teva）
          • MK-3475（全人Ig G4抗 PD1单抗，Merck）
          • BMS-936559（人源化PD-L1 Ig G4 单抗，抑制 PD-1 和 B7.1）
          • AMP-224（B7-DC／Ig G1 融合蛋白，GSK）
        • LAG-3
          • （淋巴细胞活化基因3）这个LAG-3受体是免疫细胞的另一个“刹车”分子，它能抑制T细胞的增殖、活化和效应功能，维持体内的免疫稳态，陈教授团队发现一个叫FGL1的蛋白与LAG-3受体结合很紧密，当科研人员将在小鼠中将FGL1基因敲除时，发现在这些小鼠在老年时发生了自发性皮炎，这是一种自身免疫疾病。这表明FGL1蛋白在机体中是发挥免疫调节作用的，维持老年的免疫稳态
        • KIRs
          • NK细胞表面存在杀伤抑制受体
        • CTLA-4
          • 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4
  • ADC药物（抗体偶联药物）
    • 定义：抗体药物偶联物，是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中
    • 药物特性
      • 抗体的选择：靶点清 晰、肿瘤细胞高表达，正常组织低表达；支持药物加 载、稳定、能向细胞内化；良好的PK特性；非特异性 结合少
      • 连接位点：一般有赖氨酸或半胱氨酸残 基，可改构进行定向偶联； ③ 连接子：在循环中稳定， 在细胞内能被释放（如在溶酶体内酶切释放，或抗体 降解后释放）
      • 细胞毒药物：高度的药效学作用， 无 免疫原性，通过修饰能与连接子结合，机制清晰
  • 标准治疗方案
    • 一线
      • 基因检测是否有敏感基因突变
        • 有，靶向药物治疗
        • 没有，放化疗（多种方案可选）
    • 二线
      • 一线治疗失败
        • 免疫治疗
          • PD-L1表达高可接受单药治疗
          • PD-L1表达低可联合放化疗
    • 三线
      • 二线治疗失败
        • 多靶点药物或者靶向免疫联合治疗
  • 姑息治疗
    • 抗肿瘤治疗无法获益
    • 目的：改善生活质量，延长生存期
    • 关键字：有效控制疼痛及其他症状，根据患者和家庭需求、价值观、信仰和文化结合精神和心理的关护
    • 基本观点
      • 不加速死亡，也不延缓死亡
      • 反对放弃治疗、过度治疗、安乐死及任何不尊重生命的做法
      • 积极且全面的医疗照顾，贯穿癌症治疗全过程
• 8、保险
  • 重疾险
    • 给付型
      • 130种重症及20种轻症
        • 理赔后可自行选择治疗方案
    • 消费型
      • 年缴费500-700元，保额200万-400万不等
        • 理赔后，只能选择国内上市且在保险公司名单内德治疗方案
    • 赔付关键点：诊断必须是组织确诊（影像学及外周血检测不作为确诊标准，承认穿刺结果）
• 7、体检
  • 体检的重要性（大概率规避）
    • 避免了一经发现就是晚期
      • 主动筛查
      • 被动筛查
        • 因为其他疾病筛查时发现
    • 花小钱，避免了重疾治疗对身体的损害（并发症），避免了悲剧
    • 规避了治疗过程中的两难
  • 40岁以上每年一次胸部薄层CT筛查
    • 肺部肿瘤及间质瘤筛查
  • 隔年一次胃肠镜筛查
    • 消化道肿瘤筛查
  • 排泄物隐血筛查
    • 肠道肿瘤筛查
  • 肿瘤标志物筛查
    • 抽血检测
      • CEA（癌胚抗原）肺癌，胃癌，乳腺癌，结直肠癌，胰腺癌
      • AFP（甲胎蛋白）肝癌
      • CA50，肺癌，肝癌，胃癌，卵巢癌，宫颈癌，胰腺癌，胆管癌，直肠癌，膀胱癌
      • CA125，多见于卵巢上皮肿瘤
      • CA153，乳腺癌的特异性指标，肺癌，结肠癌，卵巢癌有一定阳性率
      • CA199，多见于胰腺癌患者，肝胆系癌，胃癌，结直肠癌部分患者也会升高
      • SCC，鳞状细胞癌相关抗原，主要用于宫颈癌和肺癌鳞状细胞癌诊疗
      • PSA，前列腺抗原
      • NSE（神经元特异性烯醇化酶）小细胞肺癌的首选标志物
      • 细胞角蛋白19片段，肺鳞癌重要的肿瘤标志物
  • 乳腺彩超钼靶筛查
    • 乳腺肿瘤筛查
  • 腹部B超筛查
    • 肝肾肿瘤筛查
  • 颈部B超筛查
    • 甲状腺肿瘤筛查
• 6、治疗过程中的两难
  • 钱，治疗方案不一定进医保，不一定在保险公司的理赔范围
    • 靶向药物已进医保
    • 靶向药物未进医保，可选择印度，孟加拉国，土耳其等国购药
  • 方案，有N个方案，到底应该选哪个，体感好是不是效果一定差
    • 总结治疗方案，跟主治医生沟通后，综合考虑
  • 放化疗对身体损害较大，是不是应该尽量避免
    • 应具体考虑患者的身体状况评分，以及治疗受益率
  • 免疫治疗是不是一定要等到最后使用
    • 越早用越好，身体状态较差时，不建议使用（可能会发生较强的副作用，降低患者总生存期）
  • 国内治疗和国外治疗的差别
    • 选择方向美国、日本、古巴
  • 免疫力是不是越强越好
    • SARS
    • 新冠
  • 临床试验应不应该参加，不想当小白鼠
• 5、如何预防及自查
  • 薄层CT（1毫米及5毫米）
    • 3mm一下结节，抗炎处理，半年随访
    • 3mm-6mm，抗炎处理，三个月随访
    • 6mm-8mm，抗炎处理，一个月随访
    • 8mm以上结节，抗炎处理，手术根治
  • MRI（核磁共振成像）
    • 脑部肿瘤，甲状腺肿瘤（无辐射）
  • 钼靶
    • 乳腺肿瘤（有一定辐射）
  • B超
    • 头颈部肿瘤，乳腺肿瘤，腹部肿瘤
  • 胃肠镜
    • 消化道肿瘤
  • 肿瘤标志物
    • CEA（癌胚抗原）肺癌，胃癌，乳腺癌，结直肠癌，胰腺癌
    • AFP（甲胎蛋白）肝癌
    • CA50，肺癌，肝癌，胃癌，卵巢癌，宫颈癌，胰腺癌，胆管癌，直肠癌，膀胱癌
    • CA125，多见于卵巢上皮肿瘤
    • CA153，乳腺癌的特异性指标，肺癌，结肠癌，卵巢癌有一定阳性率
    • CA199，多见于胰腺癌患者，肝胆系癌，胃癌，结直肠癌部分患者也会升高
    • SCC，鳞状细胞癌相关抗原，主要用于宫颈癌和肺癌鳞状细胞癌诊疗
    • PSA，前列腺抗原
    • NSE（神经元特异性烯醇化酶）小细胞肺癌的首选标志物
    • 细胞角蛋白19片段，肺鳞癌重要的肿瘤标志物
  • 幽门螺旋杆菌患者
    • 一般伴有慢性胃炎或胃溃疡
  • 乙肝患者
    • 乙肝患者或病毒携带者，按期随访并及时治疗
  • HPV（人乳头状瘤病毒）
    • 9价疫苗
  • 三代以内亲属有肿瘤史（尤其是神经系统肿瘤，考虑致癌基因或生活习惯）
    • 直系亲属70-80岁患癌，属于正常患癌，与遗传关系不大
    • 直系亲属是否经常出入厨房等高污染地区，是否属于高危污染行业，用餐及餐具是否经常清洁
    • 基因遗传：朱莉切除乳腺和子宫，肠息肉综合征等
    • 生活习惯：餐具清洁，尤其是案板的清洁，饮食结构
  • 自查（非常重要）
    • 浅表淋巴结
    • 蜘蛛痣
    • 手指形态的变化（杵状指）
    • 颈部皮肤颜色及性状的变化
    • 鼻腔、口腔持续性出血，或分泌物含有血丝
    • 黄疸性症状，眼白或皮肤颜色改变（黄色），往往意味着和肝胆相关性较大的疾病
    • 大小便状态
      • 小便颜色，泡沫是否较多且不易消失
      • 大便颜色
        • 白色或银色，说明有内出血且正在出血
        • 暗红色或黑色，说明有内出血且属于陈旧性出血
        • 大便排泄过程中肛门是否伴有出血，鲜红色
    • 身体是否有持续的疼痛，例如背痛是肺癌及胰腺癌的并发症
    • 短时间情绪变化较大，性格短时间改变，嗜睡等（慢性汞中毒，或脑部占位）
• 4、相关费用
• 2、医院及专家的选择及治疗方法的选择
  • 医院
    • 首诊医院的诊断结果
    • 2-3个三甲医院的诊断结果
  • 专家
    • 科研型，最好有国外留学或国内排名靠前医学院毕业
    • 年龄在40-50之间
    • 有多个牵头临床项目，医院学术带头人
    • 对国内外诊疗方案烂熟于胸
  • 治疗方法
    • 首诊医院方案
    • 2-3个三甲医院的方案
    • 归纳总结后，跟医生沟通，哪个方案更好
    • 注意点：总结归纳后，做到对治疗方案的略懂，在跟医生沟通，否则你得不到最好的建议，医生也不会跟你废话，患者太多给个方案就打发了
• 1、确诊方法
  • 人为什么会得癌症？
    • 无任何外力影响的基因变异
    • 电力离辐射造成的基因变异
    • 药物（长期服用）造成的基因变异
      • 神药二甲双胍
      • 药物说明书注明的致癌药物
    • 不卫生的饮食及生活习惯
      • 案板，高强度熬夜，高强度工作压力
    • 长期吸烟史
    • 喜欢嚼槟榔
    • 长期局部创伤
  • 影像学
    • CT
      • 普通CT（平扫及螺旋）
        • 有辐射，安全剂量，但不会持续
      • 薄层CT
        • 主要用于筛查
    • PET-CT
      • 放射性核素示踪医学影像技术，注射放射性代谢物，衰减期20小时
    • MRI
      • 无辐射，一般用于脑部成像，分辨率较普通CT较低
    • B超
      • 无辐射
    • 钼靶
      • X射线的一种，有辐射，但属于安全区间
    • 辐射剂量
      • 普通胸片：0.1毫西弗
      • CT：2-15毫西弗之间（头部2，鼻窦2，颈部3，胸部6，腹部8，盆腔8，腰椎6，泌尿系CTU8，冠脉CTA5-15，颅脑CTA4，颈部CTA6，胸腹CTA15，低剂量胸部1，低剂量鼻窦0.6
      • 国家规定：反射人员每年接受的辐射量不超过50个毫西弗，连续5年每年不超过20个毫西弗，总剂量低于100个毫西弗致癌率是比较低的
      • 辐射量：地磁2,20小时飞机0.1,每天20支烟一年2
  • 术中冷冻
    • 术中组织冷冻
  • 组织检测
    • 穿刺提取
    • 术中提取
    • 外周血
  • 术语：占位
• 主题