单基因遗传病

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单基因病

• 概述
  • 概述：突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋白质发生缺陷，由此引发遗传病，如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病或单基因病。
• 基本遗传方式
  • 常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体显性遗传、X染色体隐性遗传、Y染色体遗传
• 分类
  • 根据缺陷蛋白质对机体所产生的影响不同而分类
  • 分子病
    • 定义
      • 由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起功能障碍的一类疾病
    • 分类
      • 血红蛋白病
        • 定义：血红蛋白Hb分子合成异常引起的疾病
        • 分类
          • 异常血红蛋白
            • 表现为血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常
          • 地中海贫血
            • 珠蛋白肽链合成速率的降低，导致α链和非α链合成 的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。
          • 分子基础：珠蛋白基因的突变或缺陷
        • 血红蛋白分子的 结构及发育变化
          • 分子结构
            • 载体：红细胞携带、运输氧气、二氧化碳
            • 结合蛋白：多肽链部分称为珠蛋白，辅基为血红素
            • 结构：两对单体(4个亚基)组成的球形四聚体 (一对由两条类α珠蛋白链各结合一个血红素组成，一对由两条类β珠蛋白链各结合一个血红素)
          • 珠蛋白基因及 其表达特点
            • 珠蛋白基因：类α珠蛋白、类β珠蛋白
            • 人的6种珠蛋白链由相应的珠蛋白基因编码；人的类珠蛋白基因簇存在假基因(假基因：从碱基排列顺序上与正常基因相似，但不具有编码功能的DNA序列)
            • 正常二倍体细胞有4个α基因(每个α基因表达的α珠蛋白数量相同)，2个β基因
            • 各种珠蛋白基因的表达均含有3个外显子(E)和2个内含子(IVS) 珠蛋白基因的表达受到精准的调控，表现为典型的组织特异性和时间特异性。
            • 正常人体中α珠蛋白和β珠蛋白的分子数量相同正好构成HbA(α2β2)，说明β基因的表达速率是α基因的2倍。
        • 珠蛋白基因突变的类型
          • 单碱基置换
            • 血红蛋白病最常见的一种，见于绝大多数的异常血红蛋白、β地中海贫血
          • 移码突变
            • 珠蛋白基因中发生1个或2个碱基的丢失或嵌入→使后面的碱基排列依次位移→重新编码→珠蛋白肽链的结构或合成速率改变
          • 密码子的缺失或嵌入
            • 在减数分裂时，同源染色体发生错配和不等交换→编码密码子的DNA三联碱基缺失或嵌入
          • 无义突变
            • 致病机制：无义突变→珠蛋白链的合成提前终止→地中海贫血
            • 无义突变：原密码子→终止密码子→肽链缩短，无活性
          • 终止密码子的突变
            • 编码终止密码子的DNA序列发生突变→珠蛋白链合成不能在正常位置终止→继续合成至新的终止密码子→生成延长的异常珠蛋白链
          • 基因缺失
            • 缺失的基因及部位不同，导致不同珠蛋白肽链合成异常和不同类型的地中海贫血
          • 融合基因
            • 实质：两种不同基因局部片段的拼接（可编码融合蛋白）
        • 常见的血红蛋白病
          • 异常血红蛋白
            • 镰刀细胞贫血症
              • 常染色体隐性遗传 β基因缺陷引起的疾病
              • 致病机制：β基因的第6位密码子由GAG突变为GTG（A→T）→谷氨酸变为缬氨酸→形成HbS→溶解度下降→在氧分压低的毛细血管中，溶解度低的HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红细胞变为镰刀形
              • 临床表现：①血黏性增加→微细血管栓塞→组织部缺氧→坏死→肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象②变形能力下降→不易变形→溶血性贫血
            • 血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）
              • 致病机制：正常血红蛋白血红素中的铁原子与珠蛋白上特定的组氨酸连接和作用，保证二价铁离子的稳定,以便合氧。Hb M患者的珠蛋白基因中,由于上述某个氨基酸的密码子发生碱基置换,使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子变成高价铁，形成高铁血红蛋白,
              • 影响携氧能力，使组织细胞供氧不足,产生发绀症状。蛋白M病呈常染色体显性遗传,杂合子HbM的含量通常在30%以内,可出现发绀症状。
          • 地中海贫血
            • 定义：由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺失，造成a链和非a链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性.贫血，又称为地中海贫血。
            • 类型
              • 缺失型α地中海贫血
                • Hb Bart’s胎儿水肿综合征:a0基因纯合子(--/--)，4个珠蛋白基因全部缺失，Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。患儿是a地贫纯合子，父母多为a地贫的杂合子aAa0，若再生育，生出Hb Bart s胎儿的可能性为1/4。
                • Hb H病: a°和a+的双重杂合 子，(--/-a)Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。患儿是a地贫纯合子，父母多为a地贫的杂合子aAa0，若再生育，生出Hb Bart s胎儿的可能性为1/4。HbH不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。 患者双亲之一的基因型多为a0地贫杂合子aAa0，另- -双亲多为a+地贫杂合子aAa+或纯合子a+a+。双亲的基因型分别为aAa和aAa+时，再生子女将有正常、a0地贫杂合子、a+地贫杂合子、HbH病患儿各1/4。
                • 轻型(标准型)：( a0 aA或a+ a+ )，(--/++或-+/-+)能合成相当量的a珠蛋白链，仅表现轻度溶血性贫血或无症状。
                • 静止型(－a/aa)，缺失一个a基因，由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状
              • 非缺失型α地中海贫血
                • 针对遗传咨询的结果，可以在孕11~12周取绒毛、孕16~20周取羊水或孕19 ~23周取脐带血进行产前基因诊断:也可借助于第三代试管婴儿的技术进行a地中海贫血的植人前诊断。
              • β地中海贫血
                • 以血红蛋白β珠蛋白肽链合成减少或缺失为特征的遗传性血液病，根据患者的溶血性贫血的严重程度分为：重型、中间型、轻型。
              • 其它类型：地中海贫血合并α地中海贫血、X连锁α地中海贫血
      • 血浆蛋白病
        • 定义：血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病
          • 血友病常见
        • 血友病
          • 遗传性功能障碍的出血性疾病，包括血友病A和血友病 B等
          • 血友病A
            • 致病机制：血友病A是血浆中凝血因子亚缺乏所致的X连锁隐性遗传的发血障碍性疾病。男性发生率较高(1/5000),约占血友病总数的85%。
            • 临床表现：反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症;一般多为缓慢持续性出血,大出血罕见。出血部位广泛、体表和体内任何部分均可出血，可累积皮肤、盘膜、肌肉或器官等，关节多次出血可导致关节变形，颅内出血可导致死亡。
          • 血友病B
            • 血友病B是凝血因子IX缺乏或其凝血功能降低而导致的凝血障碍性疾病，其分子病因是位于X染色体上的F9基因突变所致，故该病的遗传方式与血友病A相同,呈X连锁隐性遗传。
            • 临床表现：与血友病A基本相同
          • 致病机制：血友病A：(FVIll：C基因位于Xq28)血友病B：(FIX基因位于Xq27)→基因缺陷→FVlll：C或FIX合成障碍→内源性凝血活酶生成障碍→出血
          • 遗传规律➢X性连隐性遗传性疾病➢男性患病，女性传递
          • 临床表现：出血-软组织血肿和关节腔出血，终生轻微外伤后出血不止和反复发作，出血的严重程度和发生频率与FVII缺乏程度相平行同家族FVII缺乏程度和临床出血的严重程度相似新生儿期可发病，正常分娩可造成颅内出血，脾破裂，胸腔出血及断脐出血不止。关节出血，手术及注射部位出血，见于重型患者，血性囊肿(假肿瘤)，其他部位出血，我皮肤黏膜出血
          • 血友病的遗传学特点：1.血友病的遗传基因均位于X染色体上，通常通过父母的基因进行隐性遗传，男性患病的几率远远高于女性。2.FIII和FIX的基因很容易发生新的突变，多于1/3的血友病患者可以没有这种疾病的家族史。
        • 凝血因子XI缺乏症
      • 结构蛋白缺陷病
        • 定义：构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷可可导致一类结构蛋白缺陷病
        • 类型
          • 肌营养不良症
            • Duchenne型肌营养不良症(DMD)是最常见的X连锁隐性致死性遗传病之一，进行性肌萎缩和肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大是其典型的临床特征，(DMD)多发生缺失突变导致dystrophin无法合成
          • 胶原蛋白症
            • 成骨不全
              • 成骨不全是一组因I型胶原异常而引起的遗传异质性疾病，患者表现为骨质疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等症状。该病的患病率约为1/15000,是最常见的一种常染色体显性遗传病。成骨不全分为IV类型，较常见的是I型以及Il型成骨不全
              • I型成骨不全又称为蓝色巩膜综合征，病变累及骨骼、肌腱、韧带筋膜、牙本质及巩膜等，主要临床症状为骨质疏松、致脆性增加而易反复骨折，巩膜呈蓝色，关节可过度活动而易于受伤并导致肢体畸形，牙齿生长不齐、畸形。伴传导性耳聋。多在青春期后发病。本病重症者矮小,X线显示多发生骨痂。I型成骨不全基因定位于17q21.3-q22以及7q22.1，病因为胶原基因各种点突变导致的胶原成熟缺陷。
              • II型成骨不全又称先天性致死性成骨不全,其临床症状比I型成骨不全严重得多
            • Ehlers-Danlos综合征
              • “香烟纸”疤、皮肤可过度伸展、关节易脱位、皮肤受伤后愈合差
      • 受体蛋白病
        • 定义：受体蛋白的遗传性缺陷导致的疾病为受体病
        • 类型
          • 家族性高胆固醇血症（FH）
            • 细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷而致病→血浆中LDL不能进入细胞→细胞内胆固醇反馈抑制解除→细胞内胆固醇合成增加进入血浆→加重血浆胆固醇的堆积
      • 膜转运蛋白病
        • 定义：由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病
        • 类型
          • 囊性纤维化病
            • 高加索人(CF基因突变)
              • 主要累及肺、胰腺等器官
          • 膀氨酸尿症
            • 肾小管对赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胱氨酸的重吸收障碍，分三个亚型
          • 先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症
            • 常隐，由SLC5A1基因突变所致，水样腹泻
  • 先天性代谢病
    • 定义
      • 先天性代谢缺陷（遗传性酶病），指由于遗传上的原因(通常是基因突变)而造成的酶蛋白分子结构或数量的异常所引起的疾病
    • 类型
      • 糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷等
    • 先天性代谢缺陷共同规律
      • 酶缺陷与酶活性
        • 杂合状态下所残存的50%的活性能保证杂合体的正常代谢
      • 底物、中间代谢产物堆积和产物缺乏
      • 底物分子的大小和性质
        • 先天性代谢缺陷有时是全身性的，有时是局部性的，这取决于底物分子的大小和理化性质。大分子物质(如黏多糖)不易打散,因而在酶缺陷时常堆积在某些组织细胞或细胞器中；而小分子物质(苯丙氨酸)易于扩散，由酶缺陷→推积→全身性病变
      • 临床表型与酶缺陷
        • 某一基因突变导致多种不同的酶活性改变，表现为多种临床表型；同种临床特征可由多种不同基因所引发的
      • 先天性代谢缺陷的原因可能：①编码酶蛋白的结构基因发生突变②基因的调控系统发生异常，使之合成过多或过少的酶，代谢紊乱
    • 糖代谢遗传病
      • 半乳糖血症
        • 对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而肝硬化、白内障等(1/50000)
        • 常隐，致病基因定位于9p13
        • 典型半乳糖血症：GPUT基因缺陷使GPUT缺乏→半乳糖和半乳糖-1-磷酸在血中累积，部分随尿排出→智力障碍、肝硬化、白内障、蛋白尿和氨基酸尿、低血糖
        • 半乳糖体内代谢
          • 半乳糖体内代谢途径
      • 葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
        • X隐
          • 临床表现为一组溶血性疾病：“蚕豆病"、药物性溶血、新生儿黄疸、某些感染性溶血和慢性非球形细胞溶血性贫血。在我国多数G6PD缺乏者没有临床症状，但在诱因作用下发病。
      • 糖原贮积症
        • 糖原合成和分解的酶异常改变，使糖原体内贮积，病变累积肝脏和肌肉，有时有心、肾和神经系统的损伤
      • 黏多糖贮积症(MPS)
        • 黏多糖分解时需要多种溶酶体水解酶的参与,这些酶的遗传性缺陷可使氨基多糖降解不完全而蓄积于容要体中导致黏多糖贮积症→会出现肝脾大、骨骼异常、面容粗陋智力障碍等症状，蓄积的黏多糖可随患儿的尿液排除。
    • 氨基酸代谢遗传病
      • 高苯丙氨酸血症
        • 苯丙氨酸代谢障碍→血液中苯丙氨酸浓度异常升高→具有明显的等位基因遗传异质性和基因座遗传异质性
        • 分类
          • PKU
            • 典型苯丙酮尿症（常隐）
            • 发病机制：PAH缺乏→苯丙氨酸不能转变为酪氨酸→转变为苯丙酮酸和苯乳酸（体内沉积）→血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多
            • 临床表现：精神发育迟缓；皮肤、毛发、虹膜色素减退；头发赤褐色，癫痫；湿疹；特殊的鼠样臭味尿；大脑损害和严重智力发育障碍(出生后未得到低苯丙氨酸饮食治疗)
          • BH4 deficiency
            • BH4：苯丙氨酸羟化生成酪氨酸所必需的辅助因子
            • 致病机制：BH4合成障碍→苯丙氨酸不能羟化合成酪氨酸（同时多巴胺等神经递质缺乏，加重神经系统的功能）
            • 临床表现：智力低下、肌张力异常、惊厥、发育迟缓
        • 基因诊断、产前诊断、饮食治疗(典型：停乳、低苯丙氨酸水解蛋白＋酪氨酸)（非典型：补充BH4、L-多巴等）(禁食豆制品等)
      • 白化病
        • 类型：非综合征白化病(眼皮肤白化病＋眼白化病【最常见】)＋综合化白化病
        • 眼皮肤白化病I型(常隐)致病原因：酪氨酸酶基因突变→代谢终产物缺乏→白化
        • 眼白化病II型(常隐)致病原因：OCA2基因突变→真黑素合成减少
        • 眼皮肤白化病III型（常隐）致病原因：酪氨酸相关蛋白-1基因突变
      • 尿黑酸症
        • 在婴儿期可以表现出来，到成年时尿黑酸大量沉积于结缔组织→褐黄病(在皮肤、面颊、耳郭、巩膜等处出现色素沉积)→沉积于关节(褐黄病性关节炎)
    • 核酸代谢遗传病
      • Lesch-Nyhan综合征(自毁容貌综合征)
        • HGPRT(体内核酸补救合成的关键酶)缺陷
          • 次黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸转化受阻，底物沉积→特别是神经系统→发病
        • X染色体隐性遗传，检查酶活性可作为诊断该病提供依据
      • 着色性干皮病
        • 常染色体隐性遗传→缺乏核酸内切酶(出生后到青少年期均可发病)
        • 易患基底细胞癌
    • 脂类代谢遗传病
      • Gaucher病
        • 常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病
        • β-GBA基因发生突变→Gaucher细胞 I型(最常见)ll型(急性中枢神经系统受累型)lll型(亚急性中枢神经系统受累型)
      • Tay-Sachs病
        • 常隐，以进行性神经变性为特征
          • HEXA缺乏
    • 先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病及其治疗
      • 通常有基因突变所致，多数为严重的遗传性慢性疾病
      • 罕见病：患病率很低、患者数极少的疾病
      • 酶的替代治疗、饮食干预及干细胞移植－罕见病治疗中推动作用