考研生化 脂质代谢

临床医学考研--生化--脂质代谢，脂类作用构成生物膜、保持体温、参与维生素吸收、参与信息传递（甘油二酯为第二信使）、供能。

脂质代谢

• 血浆脂蛋白
  • 脂类作用
    • 构成生物膜、保持体温、参与维生素吸收、参与信息传递（甘油二酯为第二信使）、供能
  • 脂蛋白
    • =脂类 + 载脂蛋白
      • 脂质（类）
        • 甘油三酯
          • 甘油三酯 = 脂肪 = 三酯酰甘油
            • 甘油 + 3*脂肪酸（FA）
              • • R1、R2、R3：脂肪酸
        • 类脂
          • 固醇及其酯
            • 胆固醇酯
              • 胆固醇 + 脂肪酸（FA）
          • 磷脂
            • 甘油磷脂
          • 糖脂
      • 载脂蛋白（apo）
        • 作为转运脂类的载体（例外：游离脂肪酸由白蛋白转运）
        • 作为脂类交换的连接蛋白
        • 作为脂类受体的识别标志
          • apoA I：识别HDL受体
          • apoB100、apoE：识别LDL受体
        • 作为脂类代谢酶的调节剂
          • apoA I：激活LCAT—促进胆固醇在血浆酯化
          • apoC II：激活脂蛋白脂肪酶（LPL）
    • * 蛋白质含量与密度成正比（密度高--直径小）由低 → 高
      • CM（特征载脂蛋白apoB 48）
        • 转运：外源性甘油三酯 & 胆固醇→全身组织
          • 记忆：乳腺外科只（酯）顾（固）捞
          • *CM ↑ → 高脂血症
        • 在小肠黏膜C合成
          • 肝脏LPL中降解
      • VLDL
        • *血浆VLDL → IDL → LDL
        • 肝脏 &小肠粘膜C合成
          • 被脂蛋白脂肪酶（LPL）降解（降解运载的甘油三酯）—同乳糜微粒
        • 转运：内源性甘油三酯→全身组织
          • 记忆：基底（VD）内部油水充足
          • *VLDL ↑ → 高脂血症
          • *当VLDL形成障碍：肝合成的甘油三酯无法转运出肝，继续留在肝细胞浆中→脂肪肝
      • LDL（载脂蛋白apoB 100）
        • 转运：内源性胆固醇→全身组织
          • 记忆：刘（L）大娘内心很单纯（醇）
          • *LDL↑ → 高脂血症（最重要）
            • *动脉粥样硬化、熬夜、精神紧张→血管内皮受损→LDL↑
        • *由VLDL在血浆中转变而来
          • 清除 45% / d
            • 2/3 ：LDL受体途径（多种细胞，肝为主）
            • 1/3 ：清道夫受体途径（巨噬C & 血管内皮C）
              • *被氧化修饰（ox-LDL），通过肝脏降解
      • HDL
        • 逆向转运（肝外→肝内）胆固醇
          • 肝内：胆汁酸代谢--将胆固醇排出体外
          • *HDL ↓ → 高脂血症
        • 肝脏 & 小肠 & 血浆合成
          • 可被肝细胞清除
    • 脂肪含量与密度成反比：HDL < LDL < VLDL < CM
    • *胆固醇含量：CM < VLDL < HDL < LDL
• 甘油三酯（脂肪）代谢
  • 脂肪分解
    • • step1：脂肪动员（胞质）
        • 脂肪→
          • • 甘油→
              • 分解供能
                • 1*甘油→ 16.5 / 18.5 个ATP
              • 异生成糖
                • 步骤、耗能最少（2*甘油耗2*ATP）
                • 3-磷酸甘油→磷酸二羟丙酮→三磷酸甘油醛→进入糖酵解
              • 合成脂肪
                • *脂肪、骨骼肌细胞：甘油激酶活性很低—合成脂肪的甘油只能来自糖酵解的3-磷酸甘油
                • * 肝细胞（甘油激酶活性最高）合成脂肪的甘油既可来自糖酵解，又可来自脂肪动员
            • 3*脂肪酸
              • 绝大多数脂肪酸无法糖异生，因为乙酰CoA →丙酮酸无法发生
              • *不饱和脂肪酸
                • 人体能合成：软油酸、油酸（单不饱和脂肪酸）
                • *必需脂肪酸（人体不能合成，需食物摄入（主要是植物油））
                  • 亚油酸、a-亚麻酸
                    • 记忆：油麻花
                  • 花生四烯酸
                    • 记忆：白血病花钱（前）
                    • • →前列腺素（PG）
                        • *促进RBC生成；促进肾素分泌；PGI2抑制血小板聚集、舒张血管
                        • COX-1 → PG
                          • 保护胃黏膜
                            • *NSAIDs抑制COX-1 → 前列腺素↓ → 胃溃疡
                          • →血栓素（TXA2）：促进血小板聚集；收缩血管
                        • COX-2 → PG
                          • 介导发热、头痛
                            • *阿司匹林抑制COX-2；COX1：解热镇痛抗炎、抗板（治冠心病）
                      • →白三烯（LT）
                        • 支气管哮喘的慢性炎症：T细胞→ IL → B细胞 → IgE → 肥大、嗜碱性粒细胞 → 组胺、慢反应物质（LT混合物）
                        • 白三烯调节剂：扎鲁斯特
        • 关键酶
          • 激素敏感性甘油三酯酯酶（HSL）
            • 促进
              • 禁食、饥饿、交感兴奋
              • 脂解激素—儿茶酚胺（E、NE）、胰高血糖素
            • 抑制
              • 抗脂解激素—胰岛素、PGE2
          • ATGL
      • step2：脂肪酸氧化（线粒体）
        • 部位：除脑外大部分脏器，肝、心肌、骨骼肌最强
          • *正常进食
            • 肝只会氧化少量葡萄糖（葡糖激酶Km高），肝主要通过氧化脂肪酸获得能量
            • 其他器官主要通过氧化葡萄糖获得能量
            • 肝将多余的葡萄糖变为糖原、脂肪储存起来
        • step1：脂肪酸活化成脂酰CoA（同脂肪酸合成！）
          • 脂酰CoA合成酶
          • ATP、辅酶A（HSCoA）、Mg2+参与
        • step2：脂酰CoA进入线粒体
          • 关键酶：肉碱脂酰转移酶1（反应慢，所以称为限速酶）
            • 促进
              • 肉碱
                • *健身房
                  • 肉碱—促脂酰CoA进入线粒体β-氧化—减肥
                  • 肌酸—可与ATP反应→磷酸肌酸（把能量储存在骨骼肌）
              • 饥饿、高脂低糖膳食、糖尿病→～酶活性↑
            • 抑制： 饱食→丙二酸单酰CoA →～酶活性↓
        • step3（核心）：脂酰CoAβ-氧化
          • • 脱氢（FAD）——脂酰CoA脱氢酶
            • 加水——烯酰CoA水化酶
            • 再脱氢（NADH ）——L-β-羟脂酰CoA脱氢酶
            • 硫解——β-酮硫解酶
              • 偶数
                • 乙酰CoA →TCA循环 + 生物氧化
                  • *乙酰CoA
                    • → 酮体（脂肪酸β-氧化独有）（糖尿病）
                    • 激活丙酮酸羧化酶：促进糖异生
              • 奇数
                • 乙酰CoA →TCA循环 + 生物氧化
                • 丙酰CoA →琥珀酰CoA →糖异生 / TCA + 生物氧化
          • eg.软脂酸16C（2n）
            • ①活化—消耗2个高能磷酸键（可认为是2个ATP）
            • ②β-氧化
              • 产物（1轮）
                • 1*FADH2、1*NADH + H+
                • 1*乙酰CoA + 1*少两个C的酯酰CoA
              • 7轮（n-1）循环产物
                • 7*FADH2、7*NADH + H+
                • 8*乙酰CoA
                  • 第7轮生成的是2*乙酰CoA，而不再是“少两个C原子的脂酰CoA + 乙酰CoA”
            • *能量计算
              • （n-1）FADH2、（n-1）NADH + H+、n 乙酰CoA
              • 1.5*（n-1）+ 2.5*（n-1）+ 10n-2 = （14n-6）ATP
                • *n个碳原子的脂肪酸生成能量：（7n-6）ATP
  • 脂肪合成
    • 甘油+脂肪酸
      • 甘油来源
        • 葡萄糖分解（ → 磷酸二羟丙酮 → 3-磷酸甘油（甘油活化形式））
        • 游离甘油（主要）
      • pro step1:合成脂肪酸需先合成软脂酸
        • 部位：胞质--肝（最主要）、肾、脑
        • 原料
          • ATP
          • 乙酰CoA
            • 来源于葡萄糖分解，而绝不是脂肪酸的氧化！
              • 机体糖不足时才进行脂肪酸的氧化，而糖充足→脂肪酸合成
            • 某些氨基酸
          • NADPH+H+
            • 来源
              • 葡萄糖磷酸戊糖途径（主要）
              • 柠檬酸-丙酮酸循环（次要）--图中红圈
                • 产生NADPH+H+补充合成脂肪酸
                • 乙酰CoA通过此循环出线粒体
        • 过程
          • ①ATP + HCO3- + 乙酰CoA→丙二酸单酰CoA + ADP + Pi
            • 关键酶：乙酰CoA羧化酶
              • 辅基--生物素（多种羧化酶的辅基--丙酮酸羧化酶、乙酰CoA羧化酶）
              • 别构调节
                • 抑制：脂酰CoA
                • 激活
                  • 柠檬酸、异柠檬酸、乙酰CoA
                    • —能量代表，三羧酸循环旺盛→推动脂肪合成
                  • 丙二酰CoA（产物却激活—正反馈）
              • 化学修饰
                • 抑制：胰高血糖素→AMPK →～酶磷酸化，失活
                • 激活
                  • 胰岛素→～酶去磷酸化→复活
                    • 胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素
                  • 高糖膳食→～酶活性⬆️
          • ②软脂酸合成
            • 反复加氢️→脱水️→再加氢️→缩合—7次（β-氧化倒过来）
              • 循环一次延长2个C
          • ③软脂酸延长
            • *脂酰基的载体
              • 酰基载体蛋白（ACP）（VitB5）
                • 胞质
                • 合成脂肪酸
              • 辅酶A（HSCoA）（VitB5）
                • 内质网 / 线粒体
                • *合成后延长碳链（eg.16C软脂酸延长→18C硬脂酸）
      • step1：脂肪酸活化成脂酰CoA（同脂肪酸的分解！）
      • step2：两条途径
        • ① 甘油一酯途径：小肠粘膜细胞
          • 消化吸收（CM）的甘油一酯 + 脂肪酸→甘油三酯
        • ② 甘油二酯途径：肝C（合成，不能储存） & 脂肪C（储存）
          • 3-磷酸甘油 + 3*脂酰CoA→甘油三酯（先合成1，2-甘油二酯）
• 磷脂代谢
  • 磷脂分类
    • 甘油磷脂（含甘油）
      • 甘油磷脂
        • • 甘油
            • + 2*脂肪酸
            • + Pi—X
              • X=H、丝氨酸、胆碱、乙醇胺、磷脂酰甘油、肌醇、水、甘油
              • X= H：磷脂酸
              • X= 丝氨酸
                • 磷脂酰丝氨酸
              • X= 胆碱
                • 磷脂酰胆碱（卵磷脂）
                  • 蛋（胆）=卵
                • *含胆碱的磷脂（卵磷脂、神经鞘磷脂）合成需甲基化（SAM循环）
                  • *合成需要SAM提供甲基（记忆：一荤一素，一鸡一蛋）
                    • 肉碱
                    • 肾上腺素（去甲肾上腺素 + SAM）
                    • 肌酸（甘氨酸 + 精氨酸 + SAM）
                    • 胆碱
                    • *参与真核mRNA5端帽子（m7GTP）
                    • *不参与dUMP → dTMP（N5N10–CH2–FH4）
              • X= 乙醇胺
                • 磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）
                  • 记忆：“乙脑”
              • X= 磷脂酰甘油
                • 二磷脂酰甘油（心磷脂）
              • X= 肌醇
                • 磷脂酰肌醇
      • 合成
        • • 3-磷酸甘油→磷脂酸→
            • ①甘油二酯途径
              • 部位：肝滑面内质网
              • • →甘油二酯
                  • +CDP-乙醇胺→脑磷脂（PE）
                    • *CDP-~~：活性形式
                  • +CDP-胆碱→卵磷脂（PC）
                    • 真核细胞含量最丰富的磷脂
                      • 10%～15%：S-腺苷甲硫氨酸提供甲基使PE甲基化→PC
                      • 85%～90%：甘油二酯途径
                  • +脂肪酸（酯酰CoA）→甘油三酯，∴合成甘油三酯的中间产物包括磷脂酸
            • ②CDP-甘油二酯途径
              • →（+CTP）→CDP-甘油二酯
                • +丝氨酸→磷脂酰丝氨酸
                • +磷脂酰甘油→心磷脂
                • ＋肌醇→磷脂酰肌醇
      • 分解
        • 甘油磷脂=甘油 + 2*脂肪酸 + 1*磷酸基团 + X（含氮化合物）
        • 磷脂酶（PL）
          • PLA1
            • 部位：1位酯键
            • 切掉 1*脂肪酸；剩下溶血磷脂2
              • PLB2
                • 部位：溶血磷脂2位酯键
                • 切掉最后一个脂肪酸
          • PLA2
            • 部位：2位酯键
            • 切掉 1*脂肪酸，剩下溶血磷脂1
              • PLB1
                • 部位：溶血磷脂1位酯键
                • 切掉最后一个脂肪酸
          • PLC
            • 部位：3位磷酸酯键
            • 切掉磷酸+含氮化合物，剩下甘油二酯（甘油+2*脂肪酸）
              • *eg.磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 →（PLC）→
                • 1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）
                • 甘油二酯（DAG）
                • 第二信使
          • PLD
            • 部位：磷酸 &含氮化合物间酯键
            • 切掉含氮化合物，剩下磷脂酸（磷酸甘油（甘油二酯+磷酸）
    • 鞘磷脂（含鞘氨醇）
      • 神经鞘磷脂
        • 人体含量最多的鞘磷脂
        • 鞘氨醇 + 软脂酰CoA +CDP-胆碱
          • 鞘氨醇
            • 部位：内质网（脑）
            • 原料：软脂酰CoA + 丝氨酸 + 胆碱 + 磷酸吡哆醛 + NADPH+H+ + FAD