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南方医科大学血液与肿瘤,肿瘤的免疫,免疫应答(immune respone,R)是指机体对抗原物质所作出一系列生理性或病理性的反应过程。
编辑于2023-10-28 19:57:02肿瘤免疫1
免疫应答(immune respone,R)
是指机体对抗原物质所作出一系列生理性或病理性的反应过程。 是机体受抗原刺激后,免疫细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化,产生免疫效应物质发挥特异性免疫效应的过程。
免疫系统的功能
免疫防御(immune defense):主要指抗感染,保护人体免受病原体入侵,包括细菌、病毒、真菌、支原体、寄生虫等
免疫监视(immune surveillance):识别和清除新出现的非己成分,包括肿瘤和衰变凋亡的细胞。免疫系统有能力在细胞一旦发生癌变时,把它消灭在萌芽状态
内环境稳定(homeostasis):机体对自身应答的耐受和调节
免疫应答的类型
固有免疫(innate immunity; 先天性免疫、非特异性免疫、天然免疫)
细胞:吞噬细胞、NK细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞
启动时间:即刻~96小时
作用特点:非特异性,抗原识别谱广
作用特点:无免疫记忆,作用时间短
适应性免疫(adaptive immunity; 获得性免疫、特异性免疫)
细胞:T细胞、B细胞、抗原提呈细胞
启动时间:96小时
作用特点:特异性,抗原识别专一
作用时间:有免疫记忆,作用时间长
三种效应T细胞产生效应分子的机制
CD8+T:细胞毒性T细胞(CTL)
释放穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等导致肿瘤细胞裂解死亡
通过表面FasL分子结合肿瘤细胞表面Fas分子,启动肿瘤细胞的死亡信号转导途径
分泌IFN-γ抑制肿瘤组织内血管的生成
CD4+T
炎症性T细胞(Th1)
辅助性T细胞(Th2)
机制
分泌细胞因子如IL-2、IFN-γ等,可辅助CD8+CTL、NK细胞的活化,增强抗肿瘤的效果
释放IFN-γ、TNF等细胞因子作用于肿瘤细胞促进MHC I类分子的表达,提高靶细胞对CTL的敏感性
TNF具有直接破坏肿瘤细胞的功能
促进B细胞增值、分化和产生抗肿瘤的特异性抗体
少数CD4+T细胞可识别某些肿瘤细胞MHC I类分子提呈的抗原肽,直接杀伤肿瘤细胞
机体抗肿瘤免疫反应基本过程
免疫应答的基本过程
免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞(CTL)和CD4+辅助T细胞的激活和增值,并杀伤肿瘤细胞。
淋巴细胞的活化、增值与分化
双信号、双识别
第一信号:TCR或BCR识别MHC-ll分子的抗原肽;CD4分子识别MHC-ll分子
第二信号:协同刺激信号:CD40-CD40L,CD28-B7(CD80)
肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫编辑
3E理论
免疫清除(Elimination):免疫监视
免疫平衡(Equilibrium):肿瘤休眠
免疫逃逸(Escape):肿瘤生长
免疫系统不仅具有清除肿瘤细胞的功能,同时又对肿瘤具有塑型作用。 体内肿瘤的发生、发展是一个复杂的动态过程,一些肿瘤细胞被机体的免疫系统清除,另一些未被清除的肿瘤细胞在免疫系统的选择压力下,生物学和免疫学特性发生改变,这一过程称为“免疫编辑”。 免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶性程度逐渐强化。
肿瘤免疫逃逸机制
TC的MHC-I表达下降,免疫识别受损
TC表达死亡信号,诱导免疫细胞凋亡
TC释放免疫调节因子,抑制免疫反应
TC中心因子表达异常,抑制DC成熟
免疫检查点相互结合,表达抑制信号
肿瘤免疫治疗的框架策略:消除肿瘤细胞逃逸,提高抗肿瘤免疫反应
增强肿瘤抗原传递
消除肿瘤细胞对于T细胞介导的细胞杀伤的抵抗性
消除肿瘤细胞介导的对T细胞的“攻击”
解除T细胞抑制或无能状态
消除Treg等的免疫抑制因素
肿瘤免疫治疗的常用方法
主动免疫治疗( active immunity )
主动-肿瘤疫苗(Cancer vaccine):主要是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质免疫机体,使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答,从而阻止肿瘤生长、转移和复发。
1. 肿瘤细胞疫苗( tumor cell vaccines ):采用灭活的自体或异体肿瘤细胞作为疫苗,刺激机体产生抗肿瘤免疫应答,是研究最早、最多的肿瘤疫苗 特点:自体肿瘤细胞疫苗--有自体特异的肿瘤抗原和MHC分子,比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀释等问题。 异体肿瘤细胞疫苗--异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤细胞存在交叉抗原,故可部分替代自体肿瘤疫苗,解决自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符,因而临床效果并不理想。
肿瘤全细胞疫苗
肿瘤细胞裂解物疫苗
基因修饰的肿瘤细胞疫苗
2. 肿瘤多肽(蛋白)疫苗
1、多肽疫苗:是按照肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列,通过化学合成技术制备的疫苗。成分较单一,便于研究和生产,不存在肿瘤细胞的抑制成分,无肿瘤种植的风险;但其分子量小、易降解致其免疫原性弱,还可能诱导特异性免疫耐受,同时其应用受MHC类型限制。
2、蛋白疫苗:指将肿瘤抗原整个或部分蛋白质作为疫苗,此疫苗经APC摄取递呈,激发机体的抗肿瘤免疫应答。较多肽疫苗免疫原性更强,但蛋白疫苗常需加用佐剂,进入机体后需要APC的摄取递呈,激发的免疫反应以体液免疫为主。
3. 树突状细胞疫苗(Dendritic cells vacine)
1、肿瘤抗原致敏的DC疫苗:通过不同形式的肿瘤抗原致敏DC,然后将致敏的DC接种或回输给患者,诱导机体产生特异性的CTL和记忆性T细胞。 特点: ①肿瘤抗原肽负载DC——特定的抗原表位与DC上MHC分子结合,靶向性好 ②肿瘤细胞抗原负载DC——无需分离鉴定肿瘤的特异性抗原 ③DC与肿瘤细胞融合——有全部的肿瘤抗原,同时含有大量、多种类的非肿瘤抗原,可诱发自身免疫性疾病
2、基因修饰的DC疫苗:是将编码肿瘤抗原的基因导入DC,在DC中表达肿瘤抗原,经DC递呈后活化初始T细胞。 特点:优点在于解决了肿瘤细胞来源困难及其特异性问题,能避免诱发自身免疫性疾病,且能避免因抗原降解而使疫苗功能减弱。但存在安全性及花费过高等问题,故临床应用困难。
4、DNA疫苗(基因疫苗):利用基因工程技术将编码肿瘤抗原的基因整合于表达载体上(重组病毒或质粒DNA),再将疫苗直接注入机体,借助载体本身和机体内的基因表达系统表达出肿瘤抗原,从而诱导出针对肿瘤抗原的细胞免疫应答。 特点:优点在于便于生产、使用安全、在体内表达时间长、易于诱发肿瘤免疫应答,缺点是肿瘤抗原的表达差异很大,而长期低水平的肿瘤抗原常诱导免疫耐受。DNA疫苗目前基本上处于I期临床研究阶段,仅少数进入III期临床试验。
5. mRNA疫苗:通过特定的递送系统将表达抗原靶标的mRNA导入体内,在体内表达出蛋白并刺激机体产生特异性免疫学反应,从而使机体获得免疫保护。
被动免疫治疗(passive immunotherapy)/过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)
概念:被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞转输给肿瘤患者,以达到治疗肿瘤的目的。
特点:被动免疫治疗与肿瘤疫苗不同,并不需要机体产生初始免疫应答,因此适用于已经没有时间或能力产生初始免疫应答的肿瘤晚期患者。
1、单克隆抗体治疗
2、过继性细胞治疗:通过分离自体或异体免疫效应细胞,经体外激活并回输,直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应。过继性细胞治疗的关键在于产生数量足够、能够识别并杀伤肿瘤的免疫细胞,以及效应细胞能够到达肿瘤所在部位,并在肿瘤周围被激活且发挥抗瘤作用。 特点: 可以纠正细胞免疫功能低下的状态,促进宿主抗肿瘤免疫功能; 直接发挥抗肿瘤作用; 可替代、修补或改善细胞毒治疗引起的免疫功能受损; 但由于存在着扩增倍数较低、细胞来源困难、细胞毒力不高等诸多问题,在临床应用上受到限制。
嵌合抗原受体基因修饰T淋巴细胞 Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells (CAR-T)
原理:体外合成识别肿瘤相关抗原的scFv和胞内信号域“ 免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM)”,通过多种方式将其递送至患者自身的T细胞,使患者的T细胞表达肿瘤抗原受体,经过进一步纯化和大量扩增后,将基因工程化的患者T细胞回输给患者,使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞。
优势:①使用患者自体细胞,降低排异反应风险;②鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原,针对某一种肿瘤抗原的 CAR基因构建一旦完成,便可以被广泛利用;③CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原,又可利用糖脂类非蛋白质抗原,扩大了肿瘤抗原靶点范围;④CAR T细胞作用过程不受MHC的限制;⑤CAR T细胞具有免疫记忆功能,可以长期在体内存活。大多数CARs由胞外结合区(由来源于单克隆抗体的轻链(VH)和重链(VL)组成,中间由带韧性的铰链区(SCFV)连接)、跨膜区域和信号内域组成(图 )。
非特异性免疫调节剂治疗
效应细胞刺激剂
α干扰素: 具有免疫调节、抗增殖、诱导分化、促凋亡、抗血管生成等多种作用,是第一个被证实具有抗肿瘤活性的细胞因子
咪喹莫特:是Toll样受体7(toll-like receptor 7,TLR7)的激动剂,能增强固有免疫应答和适应性免疫应答
IL-2:是调控T细胞和NK细胞等淋巴细胞生长的重要因子
胸腺肽:既可以激发固有免疫应答,又可以激发适应性免疫应答
胸腺肽α1:日达仙作为胸腺肽a1的原研经典制剂,有着多效性的免疫调节作用,其抗肿瘤免疫作用包括直接作用和间接作用
直接作用
1.提高肿瘤细胞表面MHC-1类分子的表达
2.增加肿瘤细胞表面特异性抗原表达
日达仙的免疫调节作用:
1.日达仙可增强NK细胞活性,NK细胞与病毒感染细胞和肿瘤细胞密切接触后,可通过释放穿孔素、颗粒酶等产生细胞杀伤作用。
2.日达仙可作用于巨噬细胞(Mu),增加巨噬细胞吞噬能力。
3.日达仙还可作用于DC,增强其抗原提呈的功能,促进抗原提呈至Th细胞和CD8+ T细胞。
4.日达仙可以增加细胞毒性T细胞的功能,增加其细胞毒性
5.日达仙还可以调节Th各亚群之间的平衡
树突状细胞DC是功能最强的APC,也是唯一能激活初始性T细胞的专职APC,具有激活CD8+细胞毒性,T细胞及CD4+辅助性T细胞的功能,在免疫应答中处于中心地位
CTL是肿瘤浸润淋巴细胞中的主要效应细胞