药物代谢反应

本图非常全面的总结了药物代谢反应，知识点包含了药物代谢概述、药物代谢的酶、第丨相的生物转化、第Ⅱ相的生物转化、药物代谢在药物研究中的作用。

药物代谢反应

• 概述
  • 药物代谢
    • 定义
      • 指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下所发生的一系列化学反应。
    • 意义
      • 更好的阐明药理作用的特务，作用时程，结构的转变以及产生毒性的原因。
    • 反应类型
      • 第丨相的生物转化（官能团反应）
        • 在酶的催化作用下对药物分子的进行氧化、还原、水解、羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
      • 第Ⅱ相的生物转化（结合反应）
        • 将第丨相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大，易溶于水和易排出体外的结合物。
• 药物代谢的酶
  • 主要是氧化-还原酶和水解酶
  • 酶的分类
    • 细胞色素P450酶系
      • 主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到重要作用。
      • 特点
        • 存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中
        • 一组血红素耦联单加氧酶
        • 需辅酶NADPH和分子氧共同参与
        • 主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）
    • 还原酶系
      • 催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系
      • 特点
        • 使药物结构中的羰基转变成羟基
        • 将非胺类含氮化合物还原成胺类
        • 便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外
      • 参与体内生物转化还原反应的酶系
        • 主要是氧化—还原酶系
        • CYP450酶系：具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能
        • 醛—酮还原酶：需要NADPH和NADH作为辅酶
        • 谷胱甘肽氧化还原酶和醌还原酶
    • 过氧化物酶和单加氧酶
      • 过氧化物酶
        • 属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。
        • 特点：以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢砒啶的芳构化。
        • 其他的过氧化物酶
          • 前列腺素-内过氧化物合成酶
          • 过氧化氢酶
          • 髓过氧化物酶
      • 单加氧酶
        • • CYP-450酶系
          • 黄素单加氧酶（FMO）
            • FMO与CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化
            • FMO通常催化含N、S杂原子的氧化
            • 不发生杂原子的脱烷基化反应
          • 多巴胺阝-羟化酶
        • 特点
          • 将叔胺、肼类化合物氧化成N一氧化物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合物
          • 可将硫醇氧化一成二硫醚，二硫醚氧化生成s一氧化物，使硫醚氧化成亚砜和砜
    • 水解酶
      • 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢
        • 大部分酯和酰胺类药物水解：血浆、肝、肾、肠中
        • 但药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解
      • 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸类肽酯酶
      • 通常酰胺类化合物比脂类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。
• 第丨相的生物转化
  • 官能团化反应
    • 定义
      • 在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。
    • 主要发生部位
      • 药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位。
  • • 氧化作用
      • 药物代谢中的氧化反应：失去电子、氧化反应、脱氢反应
      • 起催化作用的酶：CYP450酶系、单加氧酶、过氧化物酶
      • 按药物结构分类
        • 1.芳环及碳碳不饱和键的氧化
          • 含芳环药物的代谢
            • 以生成酚的代谢产物为主，遵循芳环亲电取代反应原理。
              • 供电子取代基使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位
              • 吸电子取代基削弱反应进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位
            • 芳环的氧化代谢部位受到立体位阻影响，通常发生在立体位阻较小的部位。
            • 若药物分子含两个芳环，一般只有一个芳环发生氧化代谢。
            • 经体内代谢后生成羟基化合物，抗炎作用更强而毒副作用更低。
            • 含强吸电子取代基的芳环药物，不发生芳环的氧化代谢。
            • 若两个芳环上取代基不同，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。
          • 含烯烃和炔烃药物的代谢
            • 被代谢生成环氧化合物。
            • 进一步代谢，被立体选择性的水解生成反式二醇化合物，不与生物大分子结合，由尿排出体外。
            • 与生物大分子结合产生毒性，导致组织坏死和致癌作用
            • 炔烃反应活性高于烯烃，催化氧化速度快与烯烃。
            • 根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物不同。
        • 2.饱和碳原子的氧化
          • 含脂环和非脂环结构药物的氧化
            • 烷烃类药物经CYP450酶系氧化
              • 先生成含自由基的中间体
              • 再生成羟基化合物
              • 区域选择性—取决于被氧化碳原子附近的取代
              • 含自由基的中间体—发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物
            • 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基
              • w氧化：羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基
              • w1氧化：氧化还发生在碳链末端倒数第二位碳原子上
            • 烷烃化合物常在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物
            • 含有脂环和杂环的药物
              • 容易在环上发生羟基化
              • 并有顺、反式立体异构
          • 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
            • 当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时（羰基的α碳原子、苄位碳原子、烯丙位的碳原子）
              • 受sp2碳原子作用，其活性反应性增强
              • 易被CYP-450酶系催化氧化生成羟基化合物
        • 3.含氮化合物的氧化
          • N-脱烷基化和脱氨反应（胺类药物主要和重要代谢途径）
            • 胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团有：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基、其他含α-氢原子的基团
            • 取代基体积越小，越易脱去
            • 叔胺脱烷基化反应速度比仲胺快
            • 代谢产物通常会产生活性更强的，或产生毒副作用
          • N-氧化反应
            • 参加反应的酶类：黄素单加氧酶、CYP-450酶系、单胺氧化酶（MAO）
            • 可逆反应
            • 叔胺和含氮芳杂环的胺类药物经体内氧化代谢生成稳定的N-氧化物
            • 伯胺和仲胺类药物这种代谢少，若无α氢，通常生成羟基胺，亚硝基，硝基化合物
            • 酰胺类药物，只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，生成N-羟基化合物
        • 4.含氧化合物的氧化
          • 醚类药物为主：O-脱烷基化反应
          • 机制：首先氧原子的α-碳原子发生氧化羟基化，然后c-o键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）及羰基化合物
        • 5.含硫化合物的氧化
          • S-脱烷基
            • 芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP-450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物
          • 氧化脱硫
            • 对c=s和p=s的化合物经氧化代谢后生成c=o和p=o。
          • S-的氧化
            • 硫醚类药物，在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化成亚砜，再进一步氧化成砜
        • 6.醇和醛的氧化
          • 含醇羟基药物，在醇脱氢酶催化下，脱氢氧化得到羰基化合物
          • 伯醇易被氧化成醛，但醛不稳定，在醛脱氢酶催化下，生成羧酸
          • 仲醇中一部分被氧化生成酮，也有一部分不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外
    • 还原作用
      • 定义：含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基、氨基化合物。
      • • 羰基的还原
          • 酮羰基在体内酮还原酶作用下生成仲醇
          • 脂肪族和芳香族不对称酮羰基立体专一性还原成手性羟基化合物
          • α，阝-不饱和酮代谢还原后得到饱和醇
        • 硝基的还原
          • 多步骤过程，经历亚硝基、羟基胺等中间步骤
          • 硝基还原成亚硝基是厌氧过程
          • 羟基胺毒性大，可致癌，和产生细胞毒
        • 偶氮基的还原
          • 酶：CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶。
          • 氧的存在会抑制还原反应进行。
          • 偶氮键先还原生成氢化偶氮键，后断裂形成两个氨基。
    • 脱卤素作用
      • 卤代烃常见代谢途径
        • CYP-450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇
        • 然后再消除卤氢酸得到羰基化合物
        • 被代谢分子需要：至少一个卤素和一个α氢原子
      • 偕三卤代烃更容易氧化代谢
    • 水解作用
      • 酯和酰胺类药物常见代谢途径
        • 羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺生成相应的酸、醇、胺
      • 体内酯酶水解时有一定的选择性
        • 体内：只水解芳香羧酸酯基
        • 体外：脂环羧酸酯基
      • 酰胺比酯更稳定而难水解
• 第Ⅱ相的生物转化
  • 定义
  • 意义
    • 使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
  • 步骤
    • 1.内源性的小分子物质被活化 变成活性形式。
    • 2.经转移酶的催化与药物或药物在第丨相的代谢产物结合，形成代谢结合物。
  • 药物或其代谢物中被结合的基团
    • 羟基、氨基、羧基、杂环氮原子、巯基
  • 结合反应的类型
    • 1.葡萄糖醛酸结合
      • 最普遍
      • 亲核取代反应
      • 四种类型O-、N-、S-、C-的葡萄糖醛酸化
      • 有多个可结合羟基时，可得到不同化合物，其活性不一
      • 参与N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺、磺酸胺
        • 芳香胺不易形成葡萄糖苷结合
        • 脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行
        • 磺酰胺类抗菌药物磺胺地索辛经结合反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险
    • 2.硫酸酯化结合
      • 不普遍
        • 机体的硫酸源较少
        • 磺基转移酶活性强
        • 产物毒性低已排除
      • 参与基团：羟基、氨基、羟胺
        • 酚羟基和胺类磺化较稳定，醇和羟胺易产生毒性
      • 与葡萄糖醛酸糖苷化反应是竞争反应
      • 羟基胺和羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物
      • 酚羟基，具有较高的亲和力，反应迅速
    • 3.与氨基酸的结合
      • 含有羧基的药物
      • 体内内源氨基酸或食物中可得到的，以甘氨酸最常见
      • 结合反应在辅酶A的作用下进行
        • 1.羧酸和辅酶A上的巯基形成酰化物。
        • 2.该酰化物在氨基酸N-酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸结合物。
    • 4.谷胱甘肽结合
      • 谷胱甘肽：含巯醇基团的三肽化合物
      • 亲核取代反应SN2、Michael加成反应、还原反应
    • 5.乙酰化结合
      • 含伯胺基（脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的重要代谢途径。
      • 将体内亲水的氨基结合形成水溶性小的酰胺
      • 体内外来物的去活化反应
      • 以乙酰辅酶A做辅酶，在酰基转移酶催化下进行
      • 芳伯胺药物在代谢时大多被乙酰化结合
      • 酰胺类药物水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基，都可能进行乙酰化结合
    • 6.甲基化结合
      • 较为少见
      • 降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季胺盐，有利于提高水溶性而排泄。
      • 一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。
      • 在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸为辅酶进行的反应
• 药物代谢在药物研究中的作用
  • 设计和发现新药
    • 1.寻找和发现新的先导化合物
    • 2.先导化合物的结构修饰
    • 3.对新药研究的指导作用
  • 优化药物的药动学性质
    • 1.通过修饰缩短药物的作用时间
    • 2.通过修饰延长药物的作用时间
    • 3.通过修饰提高药物的生物利用度
    • 4.指导设计适当的剂型
  • 解释药物的作用机制