病理生理学：凝血与抗凝血平衡紊乱

医学生考试整理，包含正常凝血与抗凝血平衡、平衡紊乱及治疗的病生理基础。

凝血与抗凝血平衡紊乱

• 第一节 凝血与抗凝血平衡【补充】
  • 生理性止血过程
    • 血管收缩→血小板血栓形成→血液凝固—纤维蛋白凝块形成
  • 平衡
    • 凝血系统
    • 抗凝血系统
    • 纤溶系统
      • 其实也属于抗凝血系统
  • 一、凝血系统
    • 凝血因子
      • 是指血浆和组织中直接参与凝血过程的各种物质
    • 三个阶段
      • 凝血因子FX激活形成FXa（凝血酶原激活物的形成）
      • 凝血酶原FⅡ激活成凝血酶FⅡa（凝血酶的形成）
      • 纤维蛋白原（Fbg）转变为纤维蛋白（Fbn）（纤维蛋白的形成）
    • 两个途径
      • 内源性凝血途径（凝血因子XII激活启动）
      • 外源性凝血途径（组织损伤，组织因子入血启动）
    • 检测凝血功能
      • APTT（活化部分凝血活酶时间）【内源性凝血系统较为敏感和常用的筛选试验】
        • 了解即可：37℃条件下，以白陶土激活因子XII和XI，以脑磷脂（部分凝血活酶）代替血小板第三因子PF3，在Ca2+参与下，观察凝固所需时间。
      • PT（凝血酶原时间）【外源性凝血系统功能有无障碍的过筛实验】
        • 缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子后，凝血酶原转化为凝血酶，导致血浆凝固所需的时间。
  • 二、抗凝血系统
    • （一）体液抗凝
      • 1、血浆抗凝物质
        • 组织因子途径抑制物(TFPI)
          • 内皮细胞产生
          • 与活化的VIIa-TF结合，使VIIa失活
          • 也可以灭活Xa
        • 抗凝血酶（AT Ⅲ）和肝素
          • AT Ⅲ
            • 由肝细胞和血管内皮细胞合成
            • 与凝血酶、凝血因子Xa, IXa and XIIa等结合抑制其活性
          • 肝素
            • 肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生
            • 作为辅因子，通过增强ATⅢ和肝素辅因子Ⅱ的活性，发挥抗凝作用
          • 抗凝血酶在肝素存在情况下，更好的发挥抗凝作用
      • 2、蛋白C系统【蛋白C和S，血栓调节蛋白】
        • 由蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白（TM）、蛋白C抑制物（PCI）组成的凝血抑制系统
        • 作用机制：蛋白C在血栓调节蛋白和Ca2+等作用下被激活称为活化的蛋白C（APC），继而在蛋白S的作用下使活化的Va和VIIIa从膜磷脂上脱离而失活。
      • 3、纤维蛋白溶解系统
        • 主要功能
          • 促进之血栓溶解、血管内皮细胞再生和血管再通
        • 两个阶段
          • 阶段1：纤溶酶系统激活
            • 纤溶酶原（PLg）
            • 纤溶酶原激活物(PA)
              • 组织型纤溶酶原激活物(t-PA)
                • 血管内皮细胞分泌
                • 激活纤溶酶原
                  • 依赖纤维蛋白的存在
                • 参与血管内溶栓
              • 尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)
                • 成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞产生【课本】肾小管/集合管产生
                • 单链是无活性的酶原
                • 通过纤溶酶及XIIa等蛋白，变为活性状态
                • 【课本】参与细胞分化、迁移、组织重建和细胞周围基质的降解
            • 纤溶酶原激活物抑制物(PAI)
            • 过程
              • 外激活
                • 纤溶酶原在组织型或尿激酶型纤溶酶原激活物作用下形成纤溶酶
              • 内激活
            • 图注：
              • 纤维蛋白降解产物（FDP）具有抗凝作用（抗凝血蛋白）
          • 阶段2：纤维蛋白降解
            • FDP【血浆鱼精蛋白副凝血试验】
              • 纤溶酶水解纤维蛋白及纤维蛋白原生成可溶性的纤维蛋白降解产物 (FDP)
              • FDP具有抑制纤维蛋白形成，抑制凝血酶活性和血小板黏附聚集，能增强组胺和激肽提高毛细血管通透性等多种抗凝作用
              • 检测FDP的临床意义：主要反映纤维蛋白溶解功能
              • 3P test——鱼精蛋白副凝试验
                • 正常：FDP+纤维蛋白单体（凝血时出现）=可溶性状态
                • 加入鱼精蛋白：鱼精蛋白+FDP-X→纤维蛋白单体形成纤维蛋白多聚体沉淀=鱼精蛋白阳性反应【表明FDP大量存在】
            • D-二聚体的产生【凝血现象发生后】【继发性纤溶系统激活】
              • 纤溶酶作用于交联的纤维蛋白【凝血是产生交联的纤维蛋白】
                • 纤溶酶分解稳定的Fbn的产物
                • 反应继发性纤溶亢进的重要指标
              • D-二聚体检查
                • 目的：判断原发性或继发性纤溶系统激活【通过血浆中D-二聚体检测，判断微血栓的存在】
                • 原发性纤溶系统激活：有FDP产生，但无二聚体产生（因为无凝血）
                • 继发性纤溶系统激活：纤溶酶降解交联的纤维蛋白（先发生凝血，所以有血凝块）
              • 检测原理
                • • Fbg：纤维蛋白原
                  • PLn：纤溶酶
                  • Fbn：纤维蛋白多聚体
    • （二）细胞抗凝
      • 血管内皮细胞的抗凝作用
        • 抑制血小板激活
        • 阻止血液凝固
        • 溶解纤维蛋白
      • 其他抗凝系统
        • 单核巨噬细胞和肝细胞清除内毒素、免疫复合物等促凝物质，清除激活的凝血因子
        • 血流可稀释、运走促凝物质和活化的凝血因子
• 第二节 凝血与抗凝血紊乱
  • 1、凝血因子异常
    • 遗传性凝血因子缺乏
      • 血友病：
        • 血友病A——VIII缺乏
          • 案例（拔牙）
          • X连锁
          • 女性携带，男性发病
        • 血友病B——IX缺乏
        • 血友病C——XI缺乏
    • 获得性凝血因子缺乏
      • 生成障碍
        • VitK缺乏，肝功能障碍
      • 消耗过多
        • DIC
  • 2、血小板异常
    • 血小板正常功能：通过黏附、聚集、释放参与止血过程
    • （1）数量异常
      • 减少：生成障碍（再障）、破坏过多（脾功能亢进）
      • 增多
        • 继发性：感染
        • 原发性：骨髓增生
    • （2）功能异常
      • 遗传性
        • 巨大血小板综合征
          • 属常染色体隐性遗传病。由于血小板的功能异常而导致出血。
        • Glanzmann血小板无力症
          • 属常染色体隐性遗传病,血小板黏附和聚集功能障碍,幼儿时起即可呈现出以皮肤、黏膜出血为主的出血倾向。
      • 获得性
        • 降低：尿毒症，肝硬变
          • 尿毒症患者，毒性物质蓄积，影响血小板功能，导致出血发生
        • 增强：妊高症，高血脂
  • 3、抗凝系统异常
    • （1）抗凝血酶-III减少或缺乏
      • 遗传性缺乏【基因异常】
        • 临床表现：反复性、家族性深部静脉血栓症
      • 获得性缺乏
        • 生成障碍
          • 肠道吸收蛋白障碍
          • 肝功能障碍
          • 外服雌激素
        • 消耗过多
          • 肾病患者丢失AT-Ⅲ
    • （2）蛋白C和蛋白S缺乏
      • 遗传性缺乏
        • PC缺乏:包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。
        • PS缺乏:异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。
      • 获得性缺乏
        • VitK缺乏，肝功能障碍
  • 4、纤溶系统异常
    • 纤溶亢进引起出血
      • 获得性纤溶功能亢进
        • • 纤溶酶原激活物的释放
          • 组织损伤
        • • 肝功能障碍，t-PA（组织源性）灭活减少【t-PA在肝脏灭活】
        • • DIC
          • 继发性纤溶功能亢进
        • • 溶栓不当
      • 遗传性纤溶功能亢进
        • 主要与“纤溶酶原激活物抑制物PAI”表达减少有关
    • 纤溶功能降低引起血栓
      • 获得性纤溶功能降低
        • 高血脂，脑血栓等
      • 遗传性纤溶功能降低
        • 基因多态性的改变【纤溶酶原激活物抑制物表达增多】
  • 5、血管异常
    • （1）血管内皮细胞损伤
      • 机械刺激：压力、切应力
      • 生化刺激：激素、细胞因子
      • 免疫学刺激：内毒素、补体
    • （2）血管壁结构损伤
      • 获得性：免疫因素（超敏反应等）
      • 遗传性
        • 遗传性出血性毛细血管性扩张
          • 小动脉or小静脉血管壁缺少弹性成分，只有薄的血管内皮，容易损伤
  • 总结
    • 1、凝血因子异常
      • 与出血倾向/血栓形成有关的凝血因子异常
    • 2、血小板异常
      • 数量/功能异常
    • 3、抗凝系统异常
      • 抗凝血酶Ⅲ减少/缺乏
      • 蛋白D和S缺乏
    • 4、纤溶系统异常
      • 纤溶亢进引起出血
      • 纤溶降低引起血栓
    • 5、血管异常
      • 血管内皮细胞/血管壁结构损伤
• 【重点♥】第三节 弥散性血管内凝血
  • DIC概念：在多种病因作用下，凝血过程被强烈激活，广泛微血栓形成，进而消耗大量凝血因子和血小板，并继发性激活纤维蛋白溶解，出现凝血和抗凝功能障碍、以出血为特征的临床综合征。
    • 体内大量微血栓和出血同时存在
  • 由于DIC发展过程中出现不同程度的血小板和凝血因子水平消耗性减少，也称为“消耗性凝血病”
  • 正常人为什么不得DIC？
    • 凝血因子微非激活状态
    • 血管壁内膜无损伤
    • 血液为流动状态
    • 体内有抗凝与纤溶系统
  • DIC病因【即导致凝血】
    • 感染性疾病
      • 细菌感染败血症、内毒素血症、病毒性肝炎、流行性出血热【内毒素外毒素激活单核细胞，内皮细胞组织因子表达↑】
    • 恶性实质肿瘤
      • 脑、肺、消化系及泌尿系癌、转移癌、恶性葡萄胎等【组织因子释放→外源】【一些癌细胞表面表达组织因子】
    • 产科意外
      • 胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎、妊娠中毒症、流产术【胎盘释放组织因子】
    • 血液病：白血病【胞浆颗粒释放组织因子】、溶血、红细胞增多症等
    • 广泛组织损伤: 大面积挫伤或烧伤、挤压综合症、大手术、器官移植【脑、肺、胎盘等组织因子最丰富】
    • 其他疾病: 内毒素休克、严重出血或过敏性休克、心肌梗死、异型输血、巨大海棉状血管瘤、肾小球肾炎、类风湿关节炎
  • 机制
    • 1、凝血被强烈激活
      • 严重组织损伤【启动外源性凝血系统】
        • • 严重创伤、烧伤
        • • 病变器官组织大量坏死
        • • 癌组织坏死
        • • 白血病化疗/放疗使大量白血病细胞破坏
        • • 死胎组织自溶、胎盘早剥等【产科意外】
          • 胎盘、胎膜组织因子活性高
      • 血管内皮细胞损伤【启动内源性凝血系统】
        • • 严重感染和内毒素血症
        • • 强烈免疫反应生成过量抗原-抗体复合物
        • • 持续广泛的组织缺血缺氧
        • • 严重酸中毒等
      • 促凝物质进入血液
        • • 急性出血坏死性胰腺炎、胰腺癌
          • 释放的酶对组织造成损伤
        • • 羊水栓塞
          • 分娩过程中有血管损伤
        • • 异常颗粒物质入血：癌细胞、细菌
        • • 外源性毒素入血：蜂毒、蛇毒
      • 微循环局部抗凝能力降低【微血栓得以存留的重要条件】
        • • 暴露胶原
          • 抗凝物质减少
          • 纤溶活性受抑制
    • 2、继发性纤溶激活【关键因素】
      • 继发性纤溶激活的机制
        • ①凝血因子、凝血酶和激肽释放酶激活纤溶酶原②纤维蛋白激活纤溶酶原
        • ③凝血酶活化蛋白C
      • 作用
        • 溶解微血栓
        • 水解凝血因子
        • 水解纤维蛋白和纤维蛋白原，生成FDP【具有抗凝作用】
        • 纤溶酶激活激肽和补体系统→激肽、缓激肽、C3a和C5a→血管扩张、通透性增加
      • 结果【纤溶＞凝血】
        • 引起出血
    • 总结
  • 影响DIC的因素
    • 单核吞噬系统功能受损
      • 单核吞噬系统能吞噬、清除血液中多种促凝物质、凝血因子、纤维蛋白等，发挥物理抗凝的作用
      • 全身性Shwartzman反应
        • 第一次注入小剂量ET（内皮素）→单核吞噬系统功能封闭
        • 第二次注入ET→出现DIC样病理变化
    • 肝脏功能障碍
      • 抗凝血酶Ⅲ，蛋白C，蛋白S等在肝脏合成
      • FIXa、Fxa、FXIa等在肝脏灭活
        • 若不灭活，处在高凝状态
    • 血液高凝状态
      • 妊娠后期：凝血因子含量↑
      • 酸中毒：肝素活性↓，凝血因子活性↑，血小板聚集性↑，损伤血管内皮
    • 微循环障碍
      • 血液淤滞，血小板聚集，酸中毒，内皮细胞损伤
    • 纤溶功能降低
      • 高龄、吸烟、糖尿病和妊娠后期体内的纤溶功能常明显降低
  • 分期
  • 分型
    • 按发展速度
    • 按代偿情况
  • 临床表现
    • 案例【孕妇产后DIC】
    • 1、出血
      • 机制
        • 凝血因子、血小板过度消耗
        • 纤溶系统激活
          • 子宫，前列腺，肺富含纤溶酶原激活物；应激，缺氧导致内皮细胞释放纤溶酶原激活物↑
        • 纤维蛋白降解产物(FDP)形成【全方位抗凝】
          • 抑制纤维蛋白形成
          • 对凝血酶，血小板聚集及纤维蛋白交联抑制
          • 增强组胺和激肽提高毛细血管通透性
        • 微血管通透性增高
    • 2、器官功能障碍【微血栓】【心、肝、肺、肾....】
      • 华-佛综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)【流行性脑脊髓膜炎】
        • 微血栓导致肾上腺皮质出血坏死产生的肾上腺皮质功能障碍。
      • 席-汉综合征(Sheehan syndrome)
        • 微血栓导致垂体出血坏死产生的功能障碍
    • 3、休克【急性全身性DIC常引起休克，休克晚期也常并发DIC；休克与DIC互为因果，相互促进】
    • 4、微血管病性溶血性贫血
      • 慢性和亚急性DIC常出现溶血性贫血的症状，外周血涂片可发现新月形、星形、三角形等变形红细胞。
      • 裂体细胞
        • 诊断DIC的参考指标
        • 红细胞被纤维蛋白丝网撞击、黏挂，或嵌在血管内皮较大裂隙处，受到挤压、切割等损伤。
• 第四节 治疗的病理生理基础
  • 积极防治原发病
  • 早期发现、及时治疗
    • 抗凝治疗：适量的抗凝剂【早期实施！！】
    • 保护重要脏器功能
    • 补充凝血物质【后期实施！】
      • 慎重！在有效抗凝基础上！
    • 适当的抗纤溶治疗
      • 有争议，谨慎使用
      • 最好不在早期使用
      • 在DIC早期，纤溶本身是一种生理性的保护机制，故一般不主张应用抗纤溶药物。早期使用反使病情恶化可能。但在DIC后期继发性纤溶成为出血的主要矛盾时，则可适当应用抗纤溶药物。