真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则

关于真实世界研究的药物临床试验指导原则，真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则是由国家药品监督管理局（NMPA）发布的，旨在进一步指导和规范真实世界证据用于支持药物研发和审评的相关工作。以下是对该指导原则的详细概述。

RWE支持药物研发与审评的指导原则

• RWD
  • 来源：
    • 卫生信息系统（HIS）
      • 医保系统
        • 疾病登记系统
          • 死亡登记数据库
            • 患者报告结局数据
              • CASSA
                • 自然人群队列数据库
                  • 组学相关数据库
                    • 移动设备端数据
                      • 其他特殊数据源
  • 标准
    • 提交资料的一致性和可预测性
  • 适用性
    • 相关性
      • 与临床问题的密切程度
    • 可靠性：
      • 完整性: 数据缺失问题
        • 准确性: 数据源的权威性
          • 透明性: 数据的可溯源性、可及、可共享、隐私保护
            • 质量保证: 数据收集与处理的规范性
• RWE
  • 定义
    • 通过分析RWD所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据
  • 包括
    • 回顾性或前瞻性观察性研究或者实用临床试验等干预性研究获得的证据
  • 需求与挑战：
    • 厘清定义、内涵和范畴
      • 明确适用范围
        • RWD来源和标准的适用性
          • 规范RWD分析方法
  • 
• RWE支持药物监管决策
  • 为新药注册上市提供证据
    • 使用RWD获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计
    • 针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于RWE作为外部对照的单臂临床试验
  • 为已上市药物的说明书变更提供证据
    • 适应症变更
      • 当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用PCT或观察性研究等生成的RWE可能更具可行性和合理
    • 用药变更：剂量、给药方案或途径
      • 新增适用人群(儿童用药)
        • 增加实效比较信息
          • 增加安全性信息
  • 为药物上市后要求或再评价提供证据
    • 基于RCT证据获批的药物：存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足
      • 更全面评估药物的真实医疗实践
  • 名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发
    • 观察性研究（包括回顾性和前瞻性）代替常规临床研发中I期和/或II期临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性
    • 在观察性研究的基础上，再通过RCT或PCT进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据
    • 经评价，存在适用的高质量RWD，且通过设计良好的观察性研究形成的RWE科学充分，也可与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据
    • 路径1
      • 
        • 第一阶段：开展回顾性观察性研究
          • 尽可能地收集既往与使用该药品有关的RWD，包括所有可能的协变量； 制定数据清理规则；选择可能的对照；对数据质量进行评估； 采用恰当的统计方法进行全面详细的分析
        • 第二阶段：开展前瞻性观察性研究
          • 包括数据的采集及其系统、数据的质量控制、数据清理的规则、明确定义对照等。 研究进展到某一时期，数据分析结果与回顾性观察性研究结果一致，且继续获益。
        • 第三阶段：RCT研究
    • 路径2
      • 
  • RWE用于监管决策的其他应用
    • 指导临床研究设计
      • 利用RWE进行设计
    • 精准定位目标人群
      • 基于RWD的精准医疗
• RWR的基本设计
  • 实用临床试验（PCT）
    • 定义
      • 又称实操/实效临床试验，指尽可能接近临床真实世界环境的临床试验，是介于RCT 和观察性研究之间的一种研究类型
    • 特点：
      • 可以是标准化的干预，也可以是非标准化的干预；
        • 灵活的干预性研究
      • 可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组；
        • 入选标准较宽泛，对目标人群更具代表性；
          • 对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性；
      • 一般使用临床终点，而避免使用传统RCT中可能使用的替代终点；
      • 可以同时考虑多个对照组，以反映临床实践中不同的标准化治疗；
        • 一般不设安慰剂对照；
          • 在大多数情况下不采用盲法，但需要重视测量偏倚；
      • 数据的收集通常依赖于患者日常诊疗记录；
        • PCT 所获得的证据在多数情况下被视为是较好的RWD
      • 研究设计和统计分析较为复杂，所需的样本量通常远超RCT 设计
        • 如果采用随机化方法将减小混杂因素的影响从而提供稳健的因果推断
    • 设计考虑：
      • 数据适用性
        • 是否支持产生RWE
      • 常规实践的符合性
        • 随机化方法的采用
          • 病例数的充足性
            • 评价方法的一致性
              • 非盲研究的偏倚纠正
                • 使用不受治疗分组影响的终点
  • 使用RWE作为外部对照的单臂试验
    • 两种情况
      • 针对某些罕见病的临床试验，由于病例稀少导致招募困难；
      • 针对某些缺乏有效治疗措施的危及生命的重大疾病，随机对照试验往往存在伦理问题
    • 两种对照
      • 历史外部对照
        • 以早先获得的RWD作为对照，需考虑不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史和可用的治疗手段等对可比性的影响
      • 平行外部对照
        • 将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照
      • 局限性：
        • 研究对象的可比性、研究结果的精确性、研究结论的可靠性和外推性
          • 医疗环境、技术变化、诊断标准等
    • 克服策略：
      • 数据的适用性保证
        • 平行对照设计
          • 统计分析方法的合理应用
            • 敏感性分析和偏倚定量分析
  • 观察性研究
    • 局限性
      • 偏倚、数据质量、混杂因素
    • 关注要点：
      • 数据特征
        • 研究设计和分析
          • 结果的稳健性
• RWE的评价
  • 两个原则
    • 1. RWE是否可以支持需要回答的临床问题
      • 明确临床问题：
        • 药品上市后和其它药品联合使用的安全性考虑
          • 已获批产品的新增适应症研究
        • 为某罕见病的单臂临床试验建立稳健可靠的历史或者外部对照等
      • RWE适用性的四个准则
        • 科学方面的有效性
          • 科学上的可解释性、假设的合理性、I 类误差控制等
        • 监管要求
          • 是否与其他监管要求冲突、有无特殊疾病领域的监管要求等
        • 伦理方面的问题
          • 如不使用RWE是否会带来伦理问题
        • 可操作性
          • 是否有独立统计师
            • 确保统计师对结局变量的盲态
    • 2. RWD是否可以得到所需的RWE
      • 如何从RWD到RWE：
        • 研究环境和数据采集接近真实世界
          • 更有代表性的目标人群、符合临床实践的干预多样化、干预的自然选择
        • 对照选择合适
          • 效果评价全面
            • 偏倚控制有效
              • 随机化、测量评价统一
        • 结果解释合理
          • 相关方达成共识
            • 证据透明度和再现性
              • 统计分析恰当
                • 因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏感性分析
• 与审评机构的沟通交流
  • 研究前沟通
    • 研究目标、RWE使用的可行性、研究设计、数据收集和分析方法等
  • 研究后沟通
    • 研究的实施情况、研究结果与结论、申报资料要求等内容
• 附录
  • RWE应用示例：
    • 骨质疏松性骨折
      • 贝伐珠单抗联合化疗
  • RWR常用统计分析方法：
    • 描述性分析和非调整分析
      • 缺失数据考虑
        • 敏感性分析和偏倚的定量分析
          • 调整分析
            • 协变量的选择
            • 利用回归模型进行调整分析
            • 倾向评分
            • 疾病风险评分
            • 工具变量