导图社区 基础群体药动学和药效学分析基础知识
- 22
- 0
- 0
- 举报
基础群体药动学和药效学分析基础知识
这是一篇关于基础群体药动学和药效学分析基础知识的思维导图，主要内容包括：概念和术语，NONMEN软件概览，数据文件，控制文件，输出结果。
编辑于2025-04-16 08:40:02- 群体药动学分析
- 药动学模型参数
- NONMEN软件
- 相似推荐
- 大纲
基础群体药动学和药效学分析基础知识
概念和术语
基本原理
个体模型和群体模型
个体模型
结构模型+统计学模型
群体模型
个体模型+个体间变异模型
在参数水平的随机效应上嵌套了个体观测值水平的随机效应，这种嵌套性也是群体模型与个体模型之间的差异所在
非线性混合效应模型
结构模型
吸收模型
简单
零级吸收模型
一级吸收模型
复杂
渐进吸收模型
混合吸收模型
威布尔吸收模型
处置模型
房室模型
一房室
二房室
三房室
固定效应，常用表示（THETA）θ
结构模型参数的群体典型值
清除率、分布容积、吸收速率常数和生物利用度等
协变量参数
内在因素
生理（年龄、性别、体重、种族、基因多态性等）
病理（疾病类型、并发症、肝肾功能异常等）
外在因素（合并用药、吸烟、饮酒、饮食等）
随机效应
个体间变异BSV，常用表示（ETA）η
个体参数值相对于群体典型值的偏离
常用函数表达式
加和型
比例型
指数型
描述药效学参数时，如药物最大效应，由于个体间的差异通常在一个数量级内，因此可用加和型模型
个体内变异WSV，亦称残差变异RUV，常用表示（EPS）e
个体观测值相对于实际观测值的偏离
常用函数表达式
加和型
比例型
结合型
对数型
指数型
当药动学和药效学观测值的范围在一个数量级以内时，可首选加和型描述
当药动学和药效学观测值的范围大于一个数量级时，可考虑选择比例型或加法与比例混合描述
场合间变异IOV
表示个体的药动学或药效学参数在不同研究阶段中的变异，如在不同的给药周期或不同的采样周期中清除率的变异等
估算方法
参数法
一阶估算法FO
FOCE
FOCE-I
拉普拉斯法
迭代两步法ITS
蒙特卡罗重要抽样最大期望值法
随即近似最大期望值法SAEM
非参数法
非参数最大似然法NPML
非参数最大期望值法NPEM
半非参数法SNP
非参数自适应网格法NPAG
贝叶斯法
NONMEN软件概览
NONMEN转译器NM-TRAN
群体药动学模型和参数计算的子程序PREDPP
估算非线性混合效应模型的计算工具包NONMEN
数据文件
数据集的排列规则
结构
变量
数据
常用变量
ID
个体标识符
TIME
时间
DATE
日期
DV
因变量，即观测值
MDV
为一个逻辑变量，常与DV连用，表示DV项的确实情况
EVID
当前数据所属的事件类型
0，观测事件
1，给药事件
2，其他类型的事件
3，表示为复位后
4，复位3+给药1
AMT
给药剂量
RATE
药物的零级给药速率
-2，定义零级给药持续时间Dn为模型参数
-1，定义零级给药速率Rn为模型参数
0，代表不进行零级速率给药
>0，代表单位时间内按零级给药速率的给药量
ADDL
表示除首次给药外的额外给药次数
II
表示给药间隔
CMT
表示给药或采样观测事件在哪个房室发生
SS
表示给药后是否达到稳态
0，未达到稳态
1，已达稳态，当前给药剂量为稳态剂量，并且忽略之前给药记录
2，已达稳态，但未复位，之前的给药记录不能被忽略
其他数据项
注释行
随时间变化的协变量
典型案例讲解
时间的定义
静脉滴注和零级吸收
ADDL的应用
稳态给药
多途径给药
多个因变量
＄PRED模块
质量控制
数据收集过程
创建分析数据集
数据集注意事项
格式
单位和量纲
日期和时间
因变量
协变量
缺失数据和推算数据
其他
控制文件
＄PROBLEM模块
是控制文件的第一条命令行，为必须项
＄DATA模块
用于指定NM-TARN所需的数据文件及其读取路径
IGNORE
ACCEPT
＄INPUT模块
指定数据文件的数据结构（表头）
=DROP表忽略该变量
＄SUBROUTINES模块
ADVAN
指定何种房室模型
TRANS
指定模型的基本药动学参数
共同决定了模型估算必须定义的参数和可选的附加参数
＄PK模块
主要描述了模型参数和模型变量
ADVAN和TRANS定义的必须参数
药物清除率、分布容积等药动学参数
参数的群体典型值（θ）
个体间变异（BSV）
个体间变异ETA（η）
加法模型
比例模型
指数模型
新定义变量
IF-THEN结构
选择
嵌套
＄ERROR模块
用于描述由一些不可知因素导致的预测值与观测值之间的差异，即个体内（残差）变异
简单残差变异模型
加和型模型
比例型模型
指数型模型
混合型模型（加和型+比例型）
复杂残差变异模型
当数据来源于不同的研究中心时需考虑
＄PRED模块
构建时无须调用PREDPP程序的模型，位于＄INPUT和＄DATA之后，替代＄SUBROUTINES、＄PK、＄ERROR模块，用数学方程解析模型参数，最后再定义残差模型
＄THETA、＄OMEGA、＄SIGMA
用于设定每一个固定效应参数和随机效应参数的初始值及上下限
＄THETA模块
定义固定效应的初始值
＄THETA（下限，初始值，上限）
＄OMEGA模块
主要以方差-协方差矩阵的形式，表示个体间变异或场合间变异等，默认为对角矩阵
＄SIGMA模块
以方差-协方差矩阵的形式表示残差变异
＄ESTIMATION和＄COVARIANCE模块
＄ESITIMATION模块
包含METHOD等选项，指定NONMEN执行何种类型的估算方法，以及如何输出估算结果等
算法
经典算法
一阶估算法FO
一阶条件估算法FOCE
拉普拉斯法LAPL
含个体间和个体内变异交互作用的一阶条件估算法FOCE-I
其他算法
最大期望算法EM
马尔科夫链蒙特卡罗法MCMC
附加选项
MAXEVAL=X
限定估算最大迭代次数
PRINT=n
每隔n次迭代运算，输出1次详细结果
SIGDIGITS=n
指定参数估算精度的有效数字数值
＄COVARIANCE模块
是NONMEN对估算结果进行协方差分析，在＄ESTIMATION步骤后进行，默认以三明治矩阵方式计算
MATREX=R/S
估算R矩阵或S矩阵
COMPRESS
以压缩格式输出协方差步骤
PRINT=E
指定输出协方差步骤结果的同时输出方差-协方差矩阵的特征值
CONDITIONAL
默认＄ESTIMATION成功终止才执行协方差估算
UNCONDITIONAL
无论＄ESTIMATION是否成功完成，均执行协方差估算
＄TABLE和＄SCATTERPLOT模块
＄TABLE模块
可指定输出列表的文本文件中所含的信息
NOAPPEND
不输出观测值（DV）、群体预测值（PRED）、残差（RES）、加权残差（WRES）
NOPRINT
不在屏幕和报告文件中输出数据列表
FILE=
此项为必须项，指定输出文件的文件名和保存路径
ONEHEADER
输出的数据列表中，仅在首行罗列数据项名称
FIRSTONLY
仅输出每个受试对象的第一条记录
＄SCATTERPLOT
实现将变量（DV）或变量列表（RES WRES）对PRED绘制散点图
UNIT
在散点图上添加趋势线
输出结果
报告文件
控制文件和软件授权信息
NM-TRAN
控制文件和数据集的概况
模型参数的定义
协方差
数据列表和散点图
PREDPP
估算方法
中间运算结果
最终参数估计值
方差和协方差
标准误
方差和协方差矩阵
相关矩阵
协方差逆矩阵
特征值结果
附加文件
基础群体药动学和药效学分析模型
流程
建立分析计划
创建数据集
探索性数据分析
构建基础模型
筛选和评估协变量
模型优化
模型评价
模型应用和撰写分析报告
模型建立
建立分析计划
群体建模分析计划PMAP
创建数据集
探索性数据分析EDA
方法
图解法
绘制连续变量的直方分布图、分类变量的频率图等，检视数据分布特点
绘制变量的栅栏图或相关性散点图，分析变量间的相关性
统计学方法
计算每个变量的中位数、范围、四分位数、算术均数、几何均数、标准差等，对数据进行统计学描述
内容
人口统计学数据
受试者数量、年龄、体重、种族、性别、用药情况等
可按治疗剂量和多中心研究分组描述
连续变量可绘制直方图，分类变量可绘制箱型图，也可绘制多个变量的相关性散点图
剂量相关数据
给药剂量、输注时间、给药频率、给药途径和部位、给药次数和和剂型等
浓度相关数据
考察药物浓度即因变量（DV）
浓度缺失
浓度低于定量下限（BLQ）
浓度与剂量的量纲是否相符
还应结合患者剂量水平综合评判药物浓度是否异常
多中心研究数据
构建基础模型
结构模型
选择方法
绘制模型诊断图、统计学检验、评估参数估算值的精度等综合评判
对于非嵌套模型的比较，还常用赤池信息准则AIC=OFV+2*p
也应视建模目的而定
一般不包括协变量，但公认某协变量可产生重要影响时可直接纳入
随机效应模型
个体间变异
一般采用指数型模型
残差变异
参数的估算精度
＄COVARIANCE计算成功后，可输出标准误SE，与最终参数估计值FPE比较，可计算RSE%=SE/FPE*100%
一般认为固定效应小于30%；随机效应参数小于40%时可靠
当＄COVARIANCE计算成功时，应仔细核查各参数间相关性矩阵，若参数间相关系数的绝对值>0.8，则说明参数高度相关，模型不稳定
筛选和评估协变量
协变量的定义
协变量模型旨在描述和解释药动学和药效学参数的个体间变异和残差变异
作用
区分群体中可能无法达到药效或产生不良反应的亚群体
明确药动学和药效学行为的影响因素
提高对药物作用机制的认识和模型的预测能力
进一步提出合理的科学假说
包括
人口统计学特征，如年龄、性别、体重、体表面积及种族等
疾病状态，如基线值、病原学、疾病周期、疾病总体特征等
与治疗相关的因素，如合并用药、预防治疗、透析等
生活习惯或者环境因素，如吸烟、饮酒、饮食等
研究相关因素，如不同中心、研究者、受试者随访
需注意
统计学检验有显著意义的协变量，并不代表协变量与药动学（或药效学）之间的因果关系。应考虑纳入的协变量与药动学或药效学参数之间是否存在合理的因果关系，是否可以用已知的知识解释
协变量之间若存在相关关系，则之后的分析一般仅纳入其中的一个变量或将相关变量进行合理转换，以避免共线性和参数估算值不稳定
还应考虑协变量是否可产生具有临床意义的影响
图解法
常用图解法进行初筛
一般认为当收缩值>30%，则应该慎重解读诊断图的结果
统计学检验原理
当考察协变量效应时，所比较的模型须为嵌套模型
NONMEN将-2倍的对数似然值-2LL作为目标函数值OFV和拟合程度的整体衡量指标
常用函数表达式
连续变量
线性模型
分段线性模型
幂函数模型
指数模型
协变量中心化
是指将每个观测值减去或除以协变量的平均值或中位值，从而使变换后的协变量影响的均值为0或1的过程
可改善模型稳定性，提高计算收敛的成功率和参数的估算精度，有助于体现参数估算值的实际意义
分类变量
常用加和型和比例型
逐步法
前向纳入法
将协变量逐个添加至模型中，每次只添加一个协变量，且仅在一个参数上进行尝试。通常选择OFV或个体间变异下降最大的模型。以此为基础模型重复进行上述过程直至OFV无显著下降
过程中还应绘制不同参数个体间变异间的散点图，若呈现一定趋势，则可估计协方差，并根据参数估算精度、OFV值、条件数等因素，决定是否在模型中纳入个体间变异的相关性
逆向剔除法
每一轮只剔除一个协变量并检视模型参数估计值和OFV的变化
一般而言，逆向剔除的检验水平较前向纳入更加严苛
还应考虑
协变量参数的估算精度
个体间变异、残差变异是否下降
建模的质量控制和常见错误
建模的质量控制
控制文件
参数估算结果的输出文件
数据列表的输出文件
常见错误和解决方法
NM-TRAN错误
＄ESTIMATION运行失败
＄COVARIANCE运行失败
PREDPP错误
其他NONMEN错误
FORTRAN编译错误
自定义模型
常用模块
＄PRED
PREDPP子程序
＄MODEL
＄SUBROUTINES
通用线性模型
通用非线性模型
＄DES
模型评价
模型评价的尺度往往取决于建模的目标
描述数据特征，则需要开展的模型评价方法可相对较少
预测，则通常需要进行全面和严格的模型评价
应考虑
对既往系统的重现性
与现有理论知识的符合程度
预测的准确程度
被其他建模者所接受的程度
被使用者或潜在使用者所接收的程度
当作出相反的模型假设，并赋予相应的模型关系和参数值时，模型产生相反结果的程度
数据集来源
内部评价
指评价的数据集与建模的数据集来自同一研究
常用方法
数据分割法
适用于大样本量，分割时应考虑研究的试验设计、采样策略与研究对象特征，必要时做分层
但建模数据样本量的减少会降低构建模型的预测精度
重抽样法
交叉评价法
重复多次的数据分割
充分利用了所有数据，不依赖单一的数据分割
估算准确度存在较大变异，且重复多次评价的效率往往不高
自助法
是一种有放回的重抽样方法，是现今应用最广泛的群体药动学-药效学研究的评价方法之一
能较好地评价模型参数估计值的可信度和模型稳定性
不能反映模型对研究数据集的拟合优劣程度及模型的预测性能
外部评价
指应用独立于建模数据之外的数据集对模型进行评价
选择评价数据集时，应考虑研究的试验设计、采样策略与研究对象特征是否与建模数据集存在差异
具体实施手段
基于预测的评价
指通过绘制模型诊断图、计算预测误差PE等方法，比较模型预测值与观测值的接近程度
过程中可采用不同算法（FO、FOCE等），故不同算法的模型预测结果可有不同。预测值包括个体预测值和群体预测值
在进行模型比较和评价时，应说明采用的算法和预测值类型；也应做相应的具体分析进行结果解读
基于模拟的评价
指通过构建的模型及模型参数，进行蒙特卡罗模拟，生成若干套模拟数据集。通过诊断图、统计学检验等方法，综合评价模拟数据与观测数据分布特征的相符程度
常用评价方法
诊断图
最常用的一种模型评价方法，基础模型、中间模型、最终模型均可用
分类
基于预测的模型诊断图
反映实际观测值与群体/个体预测值的一致性，直观反映模型对观测数据的拟合程度
分类
因变量-群体预测值DV-PRED
可直观评估群体预测值能否很好地描述建模数据的集中趋势和离散趋势
因变量-个体预测值DV-IPRED
可直观评估个体预测值能否很好地描述个体数据的集中趋势和离散趋势
个体药时曲线
可直观地评估模型对于每个个体的拟合程度,更适用于密集采样的数据
基于残差的模型诊断图
(条件)加权残差CWRES/WRES-时间
评估结构模型准确性
(条件)加权残差CWRES/WRES-预测值
|IWRES|-IPRED常用于识别残差模型的设定是否合理，也可用来验证方差齐性
(条件)加权残差CWRES/IWRES直方图和Q-Q图
描述残差的分布特征
基于经验贝叶斯估算的模型诊断图
个体间变异和残差变异的收缩值
数据信息量不足可致“收缩”。当收缩>30%时,基于贝叶斯估算的诊断图有一定的局限性
参数和个体间变异的散点图矩阵
各参数间的相关性
个体间变异直方图和Q-Q图
检验参数变异正态性
个体间变异对协变量图
检验参数和协变量之间的相关性
预测误差检验
原理和过程
用于比较模型预测值和观测值的接近程度
实际应用中，还可采用基于观测值的相对误差（%）
此外，还可采用F20和F30,分别代表了PE%介于（-20%~20%）和（-30%~30%）间的百分比
结果
PEi和APEi不一定符合正态分布，用中位数更合适，当比较多个模型的预测性能时，箱线图较数值列表更为直观明晰
评估和比较模型预测性能前，一般须在分析计划中预先设定相关标准，以评判模型的有效性或适宜性
当一个受试者有多个存在相关性的观测值；预测误差存在方差非齐性，则不宜采用上述方法进行评价，需进行校正。
此外，可用标准化预测误差SPE即WRES/CWRES和标准化平均预测误差SMPE比较不同模型的拟合优度
自助法
主要包括重抽样生成自助法数据集、用NONMEN将待评价模型和自助法数据进行拟合，重复多次后对参数估计值进行汇总分析
如何评价
每个参数的2.5%~97.5%区间包含原始模型估算参数
满足预先设定的稳健率
结果
可采用列表，也可绘制直方图（基本呈正态分布）
复杂模型，自助法计算耗时太长不宜使用；小数据样本自助法也不适用。上述两种情况可采用抽样重要性重抽样SIR
可视化预测检验VPC
原理和过程
生成模拟数据
计算统计量
图形结果的呈现
结果
落在基于模拟的90%预测区间之外的观测值数量应为10%，过高过低均提示模型可能存在问题
注意事项
模拟次数
取决于评价目的和研究对象
评价集中趋势或是否存在偏态分布的现象，1000次已足够
如果要达到更高的预测准确度，则需要更多的模拟次数
百分位数
依照每个时间段内的观测值数量决定百分位
每个时间段10~20个，选择10%~90%百分位数
100个左右，选择5%~95%百分位数
>200，选择2.5%~97.5%百分位数
时间段的划分
将采样时间相近的观测值分配在一个组内，应充分考虑药物的药动学特征
分层
当包含多个剂量水平或能显著影响预测行为的协变量时，可根据剂量或相关协变量分层绘制VPC图
注意
有时分层后每个亚组的数据量较少限制了VPC的有效应用
对于呈线性动力学的药物，也可进行剂量归一化处理后再行VPC
其他
数值预测检验NPC
原理与VPC相似，但侧重于数值统计量的比较
结果
统计表
涵盖图
正态化预测分布误差检验NPDE
原理和过程
统计量计算
基于整体预测分布，若模型有效则预测误差PD应在【0，1】呈正态分布，并可用科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫检验是否符合正态分布，但未考虑同一个体在不同时间的观测值之间的相关性，增加了第一类错误发生的概率
正态化预测分布误差检验NPDE克服了上述缺点。若模型有效，NPDE应服从标准正态分布
统计检验
威尔科克森符号秩检验
检验NPDE的均值与0是否有显著性差异
费希尔方差检验
考察NPDE的方差与1是否有显著性差异
夏皮罗-威尔克检验
考察NPDE的分布是否为正态分布
综合检验
根据邦弗朗尼原理对上述3种统计学检验进行校正
结果
NPDE和VPC都是基于模拟的模型评价方法。均不涉及参数估算，可减少第一类错误发生的概率
但VPC结果缺乏客观判断标准，而NPDE可获得明确的模型评价结果
与VPC相比，NPDE无法体现观测值随时间推移而发生变化的过程
故通常认为NPDE较VPC时更严格的评价方法
后验预测检验PPC
类似于VPC和NPC，是另一种基于模拟的模型评价技术
贝叶斯P值接近0或1，提示模型可能无效。直方图可直观地呈现模拟数据与观测数据的分布特征
PPC提示模型表现不佳，则可确定该模型存在严重的问题；而PPC未提示模型无效时，也无法保证该模型是有效的
敏感性分析
局部敏感性分析LSA
评估模型响应随某一参数或假设的变化梯度
改变某一参数或假设值，比较模型的响应值
全局敏感性分析GSA
随机抽样
拉丁超立方抽样
生成响应曲面
药动学-药效学模型
明确药物暴露、药物效应和时间三者之间的关系
常用的药动学-药效学模型
直接效应模型
描述大多数药物在药理作用靶点部位的量效关系
Sigmoid Emax
建立方法
ADVAN模块
PRED模块
每个受试者仅有单个观测值
每个受试者有多个观测值
效应室模型
描述药物的药动学和药效学之间的延迟现象。
假设药物从体循环分布到靶组织的过程导致了药动学和药效学之间的延迟
假设药物作用的靶点位于效应室或称生物相中，且仅有少量的药物进入效应室，对于药物清除的影响可忽略不计
翻转模型
间接效应模型IDR model也称翻转模型，描述药物通过影响内源性物质的生成和消除，从而间接产生效应的过程
其他考虑
药动学参数的输出
模块的选择
药动学-药效学模型的拟合步骤
序贯拟合
构建药动学模型，确定最终模型后估算群体药动学参数
最后应用贝叶斯法求算个体药动学参数或暴露值，并用作药效学模型的输入值构建药效学模型
将药动学参数固定为个体估算值，仅使用药效学参数估算药效学参数
将药动学参数固定为群体典型值，仅使用药效学参数估算药效学参数
将药动学参数固定为群体典型值，同时使用药动学和药效学参数估算药效学参数
最接近同时拟合
未考虑药动学和药效学参数之间的相关性，常在序贯建模之后，用同时拟合的方法再次估算参数
同时拟合
耗时、同时估算大量参数可能影响模型稳定性、金标准
模型应用（模拟）
简介
原理
是群体药动学-药效学模型的重要应用之一，可在不直接进行数学方程组求解的情况下，预测药物的暴露和效应
模拟计划应注意
模拟的患者特征与真实患者的典型特征相匹配
模拟的场景在临床实践中可行
研究设计、样本量和研究终点须合理
药动学或药效学指标（如Tmax、Cmax、AUC）须合理
基于模拟目的，采用的模型可为包含变异的群体模型，也可为仅呈现群体平均水平，而不考虑变异的群体模型
模拟
协变量分布模型
定义了虚拟人群的特征，应充分考虑患者的所有特征，如年龄、体重、病理、遗传合并用药等
虚拟人群来源
从相关人群的公共数据库中随机抽样
对建模人群进行重抽样
抽样
使用SAS、R等具有随机抽样功能的数理统计软件直接从建模人群的协变量分布特征中抽样生成虚拟人群，或从公共数据库中抽样。均需考虑协变量之间的相关性，并利用全方差-协方差矩阵对患者进行模拟，使模拟人群更接近真实情况
重抽样
当需要模拟多个协变量时，可采用抽取由多个协变量组成的向量的重抽样方式，即从个体的层面进行重抽样，将每一个个体的多个协变量绑定在一起。这些协变量将同时被抽取或不被抽取
使得各因素之间的关系（协方差）得到了保留。但重抽样数据的变异可能偏小，无法产生新的组合
输入-输出模型
指药动学-药效学模型和疾病进展模型
前者描述药物剂量、体内浓度和药效学反应三者之间的关系；后者描述疾病状态随时间的动态变化
来源
可直接采用文献报道
自建模型进行模拟
改变模型参数
改变协变量
改变给药剂量、给药频率或采样时间
试验执行模型
试验设计过程
试验设计，如患者随机化过程、给药方案、治疗时间、安慰剂的使用、药动学和药效学评价指标、采样策略等
患者的不依从性、患者的脱落或退出、研究者执行中偏离试验方案等
重复模拟多次试验后对结果的分析和解读
应尽量以图、表的形式呈现和总结
数据分析的方法取决于模拟的目的
注意事项
种子数
即伪随机数，任何研究都要设定
应用场景
如仅考察不同给药方案的影响时，应采用相同的种子数来模拟不同的给药方案
模拟大样本数据时，可通过合并多个小样本的模拟数据实现，但应确保每个小样本模拟过程中采用了不同的种子数
随机效应和因变量的限制
应用个体间和残差变异的矩阵进行模拟时，根据指定的分布可能会产生一些极值，而这些极值在现实中出现概率极低
在控制文件中通过代码来防止生成
在数据后处理步骤中予以排除