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Android-癌症与治疗
比较系统、详细的科普了癌症产生的原因和癌症的治疗方法
编辑于2021-11-21 14:49:30- 癌症、癌症治疗、靶向药、免疫疗法
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癌症
1、癌症离我们近在咫尺
国家癌症中心数据：一个人，40岁后患癌概率显著上升；到74岁，累计患癌率21%；到85岁，累计患癌率36%
夫妻双方父母4人，活到85岁，全都不得癌症的概率是16.8%
一家四口加双方父母8口人，终其一生，8人都不得癌症的概率为2.8%
几乎没有家庭能够躲开癌症
2、癌症产生的原因
癌症来自基因突变，即DNA出错
1、出错概率
出错概率是多少？
在最理想起概况下，DNA复制转录出错的概率是十亿分之一（这是人体衰败的主因，也是人类进化的根源）
概率能消除吗？
不能
从硬件上说，人体的本质是一堆化学反应，化学反应的本质是原子外层电子的相互作用，量子力学告诉我们，电子的本质是个不靠谱的家伙，它的行为只能用概率描述。因此，要把化学反应的出错率降到零，是不可能的
概率会增加吗？
能，很容易
致癌物
但凡能引起DNA出错的东西，都叫致癌物
致癌物判断
权威机构发布的清单
一级致癌物
二级致癌物
癌症统计数据中找规律
中国国家癌症中心每年发布的全国癌症统计报告
美国癌症学会发布的全球癌症统计报告
最大原因，活的越久，发病率越高😂
2、错出在哪？
细胞无限分裂的开关被打开了
人体大约50万亿个细胞，都从一个受精卵分裂而来。受精卵在刚开始阶段，一分二、二分四、四分八……这德性和癌细胞没什么两样；但从某个时间开始，这种无限分裂的开关被关了，细胞分化出不同类型，神经细胞、皮肤细胞、肌肉细胞等等，这些细胞有个共同点，寿命一到就得死亡(暂不论生殖细胞)
基因不断突变，只要凑巧把这个开关打开了，细胞就会重启无限分裂的技能，这种细胞其实和正常细胞差别不大，只是它没有寿命限制，会无限分裂，最终靠数量把人体压垮
说到底，癌细胞就是追求长生不老的正常细胞，并且它成功了
3、人体不能纠错吗？
能，但只是大部分能，没纠正的就发展成了癌症
纠错靠的是人体的免疫系统
1、癌细胞和免疫系统一直上演着“适者生存”的戏目
2、免疫系统也是存在漏洞的，癌细胞前仆后继，只要撞上漏洞，就能发展成癌症
3、躲过免疫系统追杀你说的癌细胞，基因突变的概率往往更高，进化速度更快
4、癌细胞还能进化出组织能力，可以派侦察兵寻找好地方并潜伏下来，一旦主基地被毁，就可以发展第二基地
把癌细胞在人体内的演化，看成生命在地球上的演化，就不会惊讶于癌细胞表现得像智慧生物
3、我们与癌症的斗争
1、怎样叫治愈
癌症一般不叫根治，而叫：5年生存率
为什么是5年生存率
没有什么深刻的机理！只是个统计数据而已
3年不复发，80%的可能是治愈了；5年不复发，90%的可能是治愈了；抱歉，这个世界没有100%的事情
癌症的治愈情况
中国
十年前：5年生存率30%
现在：5年生存率40%
发达国家
5年生存率60%－80%
我们医疗水平在快速进步，但与发达国家还存在差距
2、斗争形势的基本判断
1、这是一场持久战
战略防御
战略相持
战略反攻
2、我们现在处在战略相持阶段
3、我们的武器在不断进步，斗争的领域在不断的拓展
3、斗争的基本手段
心理
好心态和好医生同样重要！
感慨：癌症死亡有三分之一是被吓死的，还有三分之一是治疗不当，最后三分之一才是真正无力回天
手术切除
适用范围
如果癌细胞没有扩散，而且长在能切的部位，那么切除确实是最好的办法，治愈率非常高
注意问题
癌细胞组织特别松散，很容易脱落，若遇到庸医，把肿瘤弄破了，哪怕只是逃出去几个癌细胞，很可能就会东山再起
最麻烦的是，目前任何技术，都无法检测出体内残存的少量癌细胞，更分不出这是手术后残留的，还是手术前扩散的，都得等上三五年再说
找个好医生动刀很有必要
可以视为普通战斗
放疗
适用范围
如果没法手术或者担心手术后有残留，并且癌细胞祸害的区域仍在局部，就可以考虑放疗
注意问题
传统放疗：伽马射线之类
这玩意儿简直就是机枪扫射，不管好人坏人，鸡犬不留，而且放射线本身也是一种致癌物，会增加正常DNA出错的概率，副作用贼大
质子束放疗（质子疗法）
前景尚不明朗，目前也没有表现出更出色的疗效
贵
可以视为局部战役
化疗
适用范围
如果癌细胞扩散全身或者白血病这类非实体肿瘤，通常就得化疗
基本逻辑
用化学药治疗的逻辑是，先找到癌细胞和正常细胞的区别，再开发相应的化学药物
可以视为全面战争
小结
1.治疗癌症，早发现最重要 2.大部分早期癌症完全可以通过手术治愈； 3.情况稍微严重点，加上放化疗还是能轻松控制，甚至治愈； 4.只有严重的癌症，才不得不听天由命
手术、放疗、化疗是癌症治疗三大利器，三者往往结合使用，有些局部治疗也用化疗，有些全身治疗也用放疗。虽然是无差别攻击，但只要治疗得当，三大利器对付癌症还是很有效的。
4、化疗的发展
1、早期“无差别攻击”
治疗逻辑
早期，只知道癌细胞比正常细胞分裂速度更快，化疗药不管正常细胞和癌细胞，只是粗暴地抑制所有细胞的分裂速度
存在问题
这种方法不考虑正常细胞的更新周期，只是粗暴抑制所有细胞分裂速度，会对人体产生系统性的负面影响
正常细胞的更新周期：肠细胞2-5天，皮肤细胞28天，白细胞2-3周，红细胞4个月，肝细胞5个月……只有神经细胞、心肌细胞等少数细胞是一辈子不更新的
最显眼的就是，分裂旺盛的头发被长期抑制后，患者大多成了光头
典型药物
紫杉醇
来源：太平洋紫杉，红豆杉的一种，从紫衫树皮中提取的“紫杉醇”，在当时号称抗癌第一药
原理：简单来说，紫杉醇会让微管蛋白聚成一团，抑制纺锤体形成，破坏有丝分裂，导致细胞分裂卡在DNA合成后期无法继续
虽然“简陋”、副作用巨大，但这也是科学家花了20年，测试了3万个样本，才找到的，在当时是“迄今为止”最优秀的天然抗癌药
多西他赛
法国科学家Potier在用10-DAB合成紫杉醇的过程中，发现一个中间产物叫RP5676，比紫杉醇更能结合微管蛋白，后来这个中间产物就成了新的抗癌药：多西他赛
2、中期“精确打击”
靶向药
概念
到了21世纪，癌症治疗开始不再是简单粗暴的无差别攻击，而是寻找癌细胞和正常细胞之间更多的不同点，这就是“靶向药”的概念
治疗逻辑
发现癌细胞机理-人为设计药物分子-解决癌症
“靶点”的发展
1、针对癌细胞本身DNA，找出其与正常细胞的不同
2、针对癌细胞需要的营养多
1、针对血管生长
癌细胞的高效分裂是以消耗大量营养为代价的，而营养靠血管运送，所以肿瘤为了保证营养，会疯狂促进周边血管的生长
美国科学家从癌细胞分泌物里发现了血管内皮生长因子VEGF，这是一种可以促进血管形成的蛋白
2004年美国FDA批准了第一个抗肿瘤血管生成药物，安维汀。它可以阻止VEGF与血管内皮细胞结合，抑制血管形成，大幅度削减了肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤生长和扩散转移，延长患者寿命
2、针对细胞内营养物质合成利用
2018年1月《自然》的一篇文章让我们看到了希望，科学家发现了一种可以控制细胞内脂肪合成和营养物质循环再生的蛋白：REV-ERB
如果REV-ERB维持在较低水平，细胞就会允许合成脂肪并且把一些废弃的营养物质循环再生，如果REV-ERB的水平升高，细胞就会停止那些工作。这是一个正常操作，和人体生物钟有关。
癌细胞因为要合成营养，就得把REV-ERB的活性降到很低。科学家尝试激活了这个蛋白，结果发现，大量癌细胞真的被饿死了！更惊喜的是，正常细胞的REV-ERB活跃度本身就很高，所以在治疗过程中基本不受影响。
简单来说，癌细胞每天要吃10碗饭，正常细胞每天只吃1碗饭，科学家想办法把米饭供应降到了1碗，于是，癌细胞饿死了
可惜，针对REV-ERB靶点的研究尚未成熟，靶向药更是无从谈起
3、现在找到了多少靶点？
截止2018年底，从FDA批准的靶向药来看，已经开发出靶向药的靶点有：肺癌12个，乳腺癌6个，结直肠癌12个，白血病15个，淋巴瘤9个，甲状腺癌15个，黑色素瘤5个，肾癌27个，肝癌9个，胃癌3个，多发性骨髓瘤4个，胰腺癌7个
可以到FDA官网和美国国家癌症研究院去找具体数据
4、关于靶点的说明
1、同一个靶点，不同医药公司会开发出不同药物
比如，已批准上市的针对EGFR靶点的药物至少有20个
2、不同癌症可能是同一个靶点
比如，7号染色体短臂上的表皮生长因子受体EGFR基因，与细胞增殖和信号传导密切相关，这个基因很容易突变(可能是杀人最多的基因了)，一旦变成活跃状态，就会导致细胞分裂不受控制，引发癌症。这事若发生在肺部，就是肺癌，若发生在胰腺，就是胰腺癌。所以癌症按照部位分类并不是很精准
3、新的靶点仍不断被发现
靶向治疗的问题
现象
癌细胞出现耐药性
原因
总会有一些癌细胞能抗住靶向药的攻击，因为癌细胞可以躲到几乎任何地方，而药物却不可能在每个地方都达到足够杀死癌细胞的浓度，于是，癌细胞的耐药性就出现了。
靶向药思路存在问题
1、靶向药为特定癌细胞量身定做，这和破解密码差不多，开发成本极高，可一旦癌细胞更改了密码，那之前的工作就白费了。
2、癌细胞有两大依仗：更快的分裂速度、更高的突变概率，这本质上是加速了进化速度。如果继续用靶向药的思路去破解密码，代价会越来越大，到头来人类很可能就陷到了癌细胞的迷宫里。
说明
由于癌细胞有了耐药性，靶向药也有了一代、二代等的区别，需要注意，第三代不见得比第一代先进，只是因为癌细胞不停更换密码，就需要用不同抗癌药去破解，至于到底该吃第几代，千万听医生的，不可自作主张
3、后期“免疫疗法”
治疗逻辑
给“免疫系统”打补丁，堵上癌细胞可以钻的漏洞，让人体免疫系统去杀死癌细胞
治疗原理
1、免疫系统很强大，但也存在漏洞
出问题的原因：免疫系统太复杂，各种细胞分工合作的精细程度让人咋舌，但工程学告诉我们，越复杂的设备越容易出问题，免疫系统自然不会例外。
2、能被癌细胞利用的漏洞
1、MHC分子信号
免疫系统的战斗原则一般是先识别再杀伤。如果免疫系统要对人体每一个细胞进行识别检查，那肯定得累死，咱们摄入的食物不足以支撑如此高能耗的行动。所以，人体细胞进化出了一种自我检查的能力，它们把检查结果通过一种叫MHC的分子展示在细胞表面，这样一来，免疫系统的工作量就大大降低了，只要看一下细胞表面的MHC分子就算完成了日常检查。
比如，如果有个细胞被病毒入侵了，那么它呈现的MHC分子就会有异常信号，T细胞就会赶来把这个异常细胞杀死，完事后再让吞噬细胞清理战场，让一切恢复如初。
再比如，正常细胞变成癌细胞后，呈现的MHC分子通常也会有异常信号，是的，“通常会有”，因为癌细胞疯狂分裂，一定会产生很多乱七八糟的蛋白，所以产生的MHC信号必然会变异常，一旦这个信号被放出去，T细胞大军就会赶来杀敌。
在“不通常”的情况下，癌细胞会抑制MHC信号的呈现，只要不让MHC信号送到细胞外面，就能成功躲避免疫系统的检查，然后也就没T细胞啥事了。
我们姑且把这类癌细胞称为：不放信号的癌细胞。
2、免疫检查点
T细胞因为杀伤力太强，稍有不慎就会对正常细胞造成误伤，所以免疫系统进化出了一套暗号系统，沿途的正常细胞通过和T细胞对暗号，避免被误伤。T细胞表面用来对暗号的蛋白，学名：免疫检查点。
正常细胞如果把暗号对错了，T细胞也会毫不留情出手，这就是免疫缺陷疾病，如，类风湿关节炎、红斑狼疮。
在成千上万的癌细胞中，也会有个别癌细胞蒙中暗号，躲过T细胞追杀。
我们姑且把这类癌细胞称为：能对暗号的癌细胞
3、针对这些漏洞“打补丁”
1、针对“MHC分子信号”漏洞
补丁1：加新识别系统
CAR-T疗法
原理
针对癌细胞因为不发出MHC信号而躲过了免疫系统的检查，科学家就把免疫细胞提取出来，直接人为加上一套新的识别系统，使其能找到不放MHC信号的隐藏癌细胞，这就是：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称CAR-T
例子
美国小女孩Emily是全球第一个试验CAR-T疗法的儿童，这也让CAR-T名声大噪。2012年6岁的Emily在急性淋巴性白血病两次复发后，已是回天无术，濒临死亡。宾夕法尼亚大学的科学家在征求家人同意后，死马当活马医，采用了当时并未被批准的CAR-T疗法。他们在癌细胞表面发现了一个特殊的蛋白：CD19蛋白，于是，科学家提取了Emily的免疫细胞后，加上了一套能识别CD19蛋白的系统，体外培养增殖后，再重新注入体内。然后，重回体内的T细胞开始疯狂攻击任何带有CD19蛋白的细胞，激烈的战斗使Emily身体状况更加危急，靠着呼吸机熬过了2周。随后医生给艾米丽使用了免疫抑制药物，终于让发狂的T细胞冷静了下来。仅仅几个小时，Emily的情况迅速好转，在第二天的7岁生日时醒了过来。再一检查，体内的癌细胞已经完全消失。直到现在，癌症一直没有复发，Emily每年都会拿着一块“cancer free”的牌子来纪念这个奇迹。
问题
CAR-T疗法斩获虽丰，但癌细胞还是顶住了攻势，因为像CD19蛋白这样的靶点并不好找。
Emily的癌症是淋巴B细胞癌变引起的，而人体细胞只有淋巴B细胞才有CD19蛋白，所以科学家才会把CD19蛋白作为靶点。可这样会误伤正常的淋巴B细胞，所以Emily必须要注射免疫球蛋白来维持免疫力。
现状
CAR-T疗法对淋巴B细胞引起的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤比较显著，还有一些不太成熟的研究：以ERRB2为靶点治疗肺癌，以前列腺特异性抗原为靶点治疗前列腺癌，以CAIX为靶点治疗肾癌，以Lewis Y为靶点治疗卵巢癌，等等，要走的路还很长。CAR-T目前无法为人类取得彻底胜利。
补丁2：解除癌细胞的屏蔽
“个性化癌症疫苗”
原理
1.癌细胞其实有很多异常蛋白，这些蛋白若是单独出现，早就被免疫系统收拾干净了，正如进入体内的感冒病毒。但是因为有癌细胞的庇护，这些异常蛋白的MHC信号被屏蔽了。 2.科学家把癌细胞提取出来后，找出那些异常蛋白，然后人工合成，再把这些裸露的异常蛋白注入体内,这个工作极其复杂。 3.这些异常蛋白大摇大摆进入体内，没了癌细胞庇护，自然不可能躲过免疫系统的侦查，很快蛋白特征就汇报给了总部。接着，T细胞大军出征，攻击任何带有这种蛋白特征的入侵者。于是，一脸懵逼的癌细胞就糟了池鱼之殃。 4.这过程和疫苗原理有几分类似，被称为“个性化癌症疫苗”，但其实这不算疫苗。
例子
美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学，首次在临床试验中使用癌症疫苗治疗取得成功，两组团队的研究成果同时发表在2017年7月的《自然》上。一共有19位黑色素瘤患者参与试验，美国科学家为每位患者找到了20多种异常蛋白，德国科学家则找到了10多种异常蛋白，将这些蛋白重新注入人体后，激发了T细胞的强烈应答。19位患者中，12人肿瘤完全消失且无复发，3人在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失，1人肿瘤明显缩小，还有3人实在是病情过于严重。这无疑让人类战胜癌症的曙光又多了几分。
问题
整个工作极其复杂
2、针对“免疫检查点”漏洞
1、第一个“免疫检查点”CTLA-4蛋白
发现者
艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人类首个被发现的“免疫检查点”，也就是癌细胞和T细胞对的暗号。
思路
艾莉森提出了一种全新的对抗癌症思路，他设计了一种药物专门结合CTLA-4蛋白，破坏这个暗号系统，于是，T细胞就开始重新追杀癌细胞。
例子
2011年FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的新药Yervoy，正是基于这个原理。
问题
但事情很棘手，因为T细胞的CTLA-4蛋白被破坏，很多用CTLA-4暗号的正常细胞也被T细胞杀死了。很多患者得了严重的自身免疫缺陷疾病，癌症患者最忌讳的就是降低免疫力，这很容易引起癌细胞的反扑。
2、第二个“免疫检查点”PD-1蛋白
PD-1蛋白
发现者
日本科学家本庶佑发现了另一个重要的暗号：PD-1。
优点
PD-1是当前医学界大热的研究点，原因有二：第一，正常细胞不太喜欢用这个暗号；第二，癌细胞特别喜欢用这个暗号。
例子
2014年FDA批准了两个新药，欧狄沃和可瑞达，专门破坏T细胞上的PD-1蛋白，可以用来治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌……
2015年8月，90岁高龄的美国前总统卡特诊断出黑色素瘤，这是一种恶性程度极高的癌症，晚期的五年生存率只有5%！90岁的高龄无法化疗，而且癌细胞已经扩散到肝脏和大脑，这情况，就是大罗神仙下凡，也只能准备后事了。但奇迹就这么发生了，可瑞达治疗仅仅4个月后，卡特体内的肿瘤彻底消失了！现在已经过去了4年半，卡特依然活奔乱跳，最近有消息说，94岁的卡特和朋友们去猎火鸡而摔断了臀骨……癌症估计是痊愈了。
问题
不是每个人都像卡特这么幸运，晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抑制剂治疗后，五年生存率只是提高到了30%-40%，而且有少部分患者出现了不同程度的免疫性炎症，因为很多用PD-1暗号的正常细胞也被T细胞杀死了，甚至还有万分之六的概率导致免疫性心肌炎，这是一种死亡率极高的疾病。
PD-L1蛋白
发现
针对PD-1蛋白的问题，科学家又仔细研究了癌细胞对暗号的过程，发现癌细胞是产生了一种叫PD-L1的蛋白去结合T细胞上的PD-1蛋白，也就是说，癌细胞是用PD-L1蛋白对的暗号
例子
2016年FDA批准了第一款PD-L1抑制剂，其原理是结合癌细胞的PD-L1蛋白，使癌细胞没法对上T细胞的暗号。截止2018年底FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂已经有6款了。除此之外，2018年12月中国国家药品监督管理局正式批准了国内首个自主研发的PD-1抑制剂，君实生物的拓益。和凯美纳一样，这也是中国医药界一个不小的突破。
PD-1/PD-L1抑制剂可以治疗几十种癌症，就是疗效仍不稳定，很多时候T细胞面对癌细胞还是有点发懵，可一旦有效基本就是治愈！强调一遍，一旦有效就是治愈，这是传统化疗药无法比拟的优势！ 更重要的是，与癌症的这场战争中，人类终于看到了胜利的曙光，虽然只是曙光。
2018年诺贝尔医学奖颁给了美国的詹姆斯艾利森和日本的本庶佑，以表彰他们在癌症免疫疗法上做出的开创性工作。免疫疗法，是当年的十大科技突破之首。
4、总结
1、化疗各种方法的特点
1、癌细胞和免疫系统的对抗很像是电子对抗，双方都在破解对方的密码。
2、靶向药是我们破解了癌细胞的密码，所以癌细胞只要更改密码就会产生耐药性，搞得我们很被动。
3、免疫疗法则刚好相反，癌细胞破了免疫系统的密码才发展成癌症，当我们更改了免疫系统的密码，T细胞又重新杀得癌细胞丢盔弃甲。不过，就是太贵了…听说，五百万级别…
2、战况
无论悲观者把癌症描绘得多恐怖，也无论乐观者把免疫疗法说得多神奇，人类与癌症的这场战争至少是进入战略相持阶段了，人类虽然收复了很多阵地，但依然有不少啃不动的硬骨头。
2019年3月《自然》杂志为我们呈现了最新战况。在美国小女孩Emily身上创造奇迹的CAR-T细胞免疫疗法遭遇了有史以来最激烈的反扑，复发案例屡见不鲜。你绝对想不到，狡猾的癌细胞将CD19蛋白这个靶点转移到了T细胞身上，使得T细胞自相残杀，直至消耗殆尽，残存的癌细胞趁机再度壮大。现在，科学家又在谋划新一轮的反攻方案。加州大学已经从免疫系统里又找到了一位战力爆表的盟友：自然杀伤细胞。这哥们儿已经展现出比T细胞还要强大的潜力，很可能是下一波进攻的主力之一。