药理学（2）-中枢神经药物复习

关于，镇静催眠药，抗癫痫药，抗帕金森药抗阿尔兹海默症药，抗精神失常药，镇痛药，解热镇痛药及抗痛风药

中枢神经系统药物

• 麻醉药
  • 全身麻醉药
    • 吸入麻醉药
      • 氟烷、恩氟烷、七氟烷
    • 静脉麻醉药
      • 硫喷妥钠
  • 局部麻醉药
    • 普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因
• 镇静催眠药
  • 巴比妥类
    • 作用机制
      • 氯离子通道开放时间延长
      • 与GABAaR结合，促进GABA与GABAa受体结合
      • 细胞超极化，兴奋性降低，发挥中枢抑制作用
    • 药理作用
      • 镇静，催眠
        • 反跳现象
      • 抗惊厥
        • 小儿高热，破伤风，子痫，脑膜炎，脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥
      • 癫痫大发作及持续作用
        • 苯巴比妥和戊巴比妥
      • 静脉麻醉及麻醉前给药
        • 硫喷妥钠用于
    • 不良反应
      • 后羿作用（宿醉）
      • 耐受性
      • 成瘾性
      • 过敏作用，肝药酶诱导作用
      • 中毒：抑制呼吸↓↓→循环功能↓↓
    • 急性中毒治疗
      • 上吐（催吐，高锰酸钾洗胃）、下泄（硫酸镁导泻）、碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠)、强迫利尿（饮水/输液/利尿药）、血液透析
  • 苯二氮卓类
    • 作用机制
      • 氯离子通道开放频率增加
      • 促进CABA与CABAa受体结合
      • 氯离子内流增多，细胞超极化，兴奋性降低，发挥中枢抑制作用
    • 药理作用
      • 抗焦虑
        • 常选用地西泮，阿普唑仑及三唑仑
        • 作为首选药治疗各种焦虑症
      • 镇静和催眠
        • 是目前临床上治疗失眠的首选药
      • 抗惊厥和抗癫痫
        • 地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药（静脉注射）
      • 中枢性肌松作用
        • 有较强的肌松和降低肌张力作用
      • 其他作用
        • 暂时性记忆缺失
        • 呼吸抑制（大剂量），慎用于慢阻肺
        • 心血管抑制（大剂量）→BP↓，心率↓
    • 不良反应
      • 神经系统反应
        • 大剂量偶见共济失调
      • 呼吸和循环抑制
      • 耐受性和依赖性
      • 急性中毒
        • BZ受体阻断药氟马西尼治疗
• 抗癫痫药及抗惊厥药
  • 抗癫痫药
    • • 全身性发作
        • 小发作（失神性发作）
        • 肌阵挛性发作
        • 大发作（强直-痉挛性发作）-羊癫疯
        • 癫痫持续作用
      • 局限性发作
        • 单纯性局限发作
        • 复合型局限发作
    • 治疗原则
      • 减轻或阻止病灶放电
      • 防止放电向周围扩散
    • 苯妥英钠（大仑丁）
      • 作用机制
        • 阻止异常放电的扩散
      • 药理作用
        • 大发作和局限性发作-首选药物
        • 治疗中枢疼痛综合征
        • 抗心律失常
      • 不良反应
        • 局部刺激
          • 刺激胃肠道，静脉注射可发生静脉炎，牙龈增生
        • 神经系统反应
          • 眼球震颤，精神错乱
        • 造血系统反应
          • 巨细胞贫血（补充甲酰四氢叶酸预防)
        • 骨骼系统（低血钙)、性激素样副作用、过敏反应及肝功能异常、致畸反应
        • 突然停药易致癫痫持续状态
    • 苯巴比妥
      • 即能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩散（对各类癫痫都有效）
    • 扑米酮
      • 仅用于其他药物无效的患者，贵！
    • 乙虎胺
      • 小发作（失神性发作）首选
    • 丙戊酸钠
      • 大发作合并小发作时首选
    • 苯二氮卓类（地西泮)
      • 癫痫持续状态首选（Iv静脉注射）
  • 抗惊厥药
    • 常用药物
      • 巴比妥类，苯二氮卓类，水合氯醛，硫酸镁
      • 硫酸镁
        • 注射作子痫首选
        • 镁离子与钙离子对抗，干扰ACh释放→骨骼肌松弛
        • 不良反应：呼吸抑制，血压剧降，腱反射消失为呼吸抑制的先兆
        • 解救：钙剂iv慢注
• 解热镇痛抗炎药及抗痛风药
  • 解热镇痛抗炎药（非甾体抗炎药NSAIDs）
    • 抑制环氧化酶（COX），使前列腺素（PG）合成减少
    • 非选择性COX抑制剂
      • 水杨酸类
        • 阿司匹林（乙酰水杨酸）
          • 药理作用
            • 解热镇痛
            • 抗炎抗风湿
            • 抗血栓形成
              • 血栓素A2（TXA2）是强大的血小板聚集诱导剂，血管内皮细胞合成的前列环素（PGI2）有抑制血小板聚集的作用，是TXA2A的生理拮抗剂，小剂量的阿司匹林抑制血小板中的COX，减少TXA2的生成
          • 不良反应
            • 胃肠道反应
              • 直接刺激胃黏膜
              • 高浓度刺激延脑催吐化学感受区
              • 抑制胃黏膜PG合成
            • 凝血障碍
            • 过敏反应
              • 阿司匹林哮喘
            • 水杨酸反应
              • 与COX无关，用碳酸氢钠以碱化尿液加速排泄
            • 瑞夷综合征
              • 患病毒性感染并伴有发热的儿童或青少年应用阿司匹林后可出现严重肝损伤和脑病，成为瑞夷综合征
          • 禁忌症
            • 溃疡病患者慎用
            • 维生素K缺乏症，血友病、低凝血酶原血症及严重肝损伤患者应避免服用
            • 哮喘、慢性荨麻疹慎用
            • 青少年病毒性感染引起的发热患者应慎用
          • 药物相互作用
            • 与双香豆素合用-增强其抗凝作用
            • 与甲苯磺丁脲合用-增强其降血糖作用
            • 与糖皮质激素合用-增强其抗炎作用，以及诱发溃疡作用
            • 与碱性药物合用-药效减弱并促进排泄
      • 苯胺类
        • 对乙酰氨基酚
          • 药理作用及临床应用
            • 小儿退热首选
            • 几乎无抗炎作用
      • 吡唑酮类
        • 羟基保泰松
          • 不良反应多且严重
      • 其他
        • 吲哚美辛
          • 药理作用
            • 是最强的COX抑制剂之一，主要用于恶性肿瘤引起的发热及其他难以控制的发热
          • 不良反应
            • 胃肠道反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应，所以不作为首选
        • 布洛芬
          • 同类有萘普生、酮洛芬
        • 邻氨基甲苯酸衍生物
          • 双氯芬酸、氯芬那酸、甲酚那酸
    • 选择COX-2抑制剂
      • 美洛昔康
        • 适用于风湿性关节炎及强直性脊椎炎
      • 尼美舒利
        • 禁止岁以下儿童使用
  • 抗痛风药
    • 通风是体内嘌呤代谢紊乱引起的一种疾病，表现为高尿酸血症。尿酸沉积在关节、肾脏及结缔组织中，引起炎症反应和疼痛。
    • 抑制尿酸形成药
      • 别嘌醇
        • 主要用于治疗慢性通风和通风性肾病
    • 促进尿酸排泄药
      • 丙磺舒
        • 临川用于治疗慢性通风
    • 抑制通风炎症药
      • 秋水仙碱
        • 属抗癌药，主要用于治疗白血病、乳腺癌等。秋水仙碱抑制通风急性发作时中性白细胞的趋化和吞噬功能，减少单核细胞和中性白细胞释放PG和白三烯等致炎物质，缓解关节局部的红、肿、热、痛等症状，主要用于急性通风
• 镇痛药
  • 阿片生物碱类药
    • 吗啡
      • 药理作用
        • 中枢神经系统作用
          • 镇痛、镇静
            • 慢性钝痛优于急性锐痛，出现欣快感
          • 抑制呼吸
            • 降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性而产生呼吸抑制作用
              • 呼吸麻痹-是吗啡急性中毒致死的主要原因
          • 镇咳
            • 兴奋延髓孤束核阿片受体，临床上不作为镇咳药
          • 其他
            • 缩瞳，兴奋延脑催吐化学感受器CTZ→恶心，呕吐
        • 平滑肌
          • 胃肠道
            • 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，提高回盲瓣及肛门括约肌张力
          • 胆道
            • 奥狄括约肌，胆绞痛
          • 其他平滑肌
            • 子宫平滑肌张力↑，延长产程
          • 免疫系统
            • 吗啡吸食者易感染HPV
        • 心血管系统
          • 扩张血管及降低外周阻力
          • 间接扩张脑血管
            • 颅内压升高，颅脑损伤者禁用
      • 作用机制
        • 阿片类镇痛药是阿片受体激动剂，模拟内源性脑啡肽，激动丘脑内侧，脑室及导水管周围灰质、脊髓胶质区等
      • 临床应用
        • 镇痛
          • 用于急性锐痛，与解痉药阿托品合用（对抗吗啡对平滑肌的收缩）
            • 胰腺炎患者用哌替啶不用吗啡
        • 心源性哮喘
          • 降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，降低呼吸频率；降低外周阻力降低心脏后负荷
        • 止泻
          • 癌症晚期用药者给予缓泻药预防
      • 禁忌症
        • 分娩止痛，哺乳妇女止痛，支气管哮喘和肺源性心脏病，颅内压增高，严重肝功能严重减退，新生儿和婴儿
    • 可待因
      • 镇痛镇咳不镇静
  • 人工合成镇痛药
    • 哌替啶
      • 药理作用
        • 主要激动u型阿片受体
        • 中枢神经系统作用
          • 镇静镇痛不镇咳
            • 兴奋延髓催吐化学感受器
        • 扩张血管作用
          • 直立性低血压
        • 兴奋平滑肌
          • 不引起便秘，不延长产程
      • 临床应用
        • 镇痛
          • 慢性钝痛，最常用
        • 心源性哮喘
        • 麻醉前给药
        • 人工冬眠
          • 与氯丙嗪，异丙嗪组成人工冬眠合剂，用于人工冬眠
      • 不良反应
        • 直立性低血压、剂量过大可抑制呼吸，癌症晚期不用
    • 美沙酮
      • 用于吗啡或海洛因的脱毒治疗
  • 其他镇痛药
    • 罗通定
      • 罗通定作用与阿片受体无关，产生镇痛镇静催眠安定作用，用于各种钝痛
    • 曲马朵
    • 布桂嗪
  • 阿片受体阻断剂
    • 纳洛酮
      • 为阿片受体完全阻断药，本身无药理作用，对各型阿片受体有拮抗作用
      • 诱发戒断作用，诊断吸毒者
• 抗精神失常药
  • 抗抑郁症药和抗躁狂症药
    • 抗抑郁症药
      • 中枢5-羟色胺（5-HT）少，NA（去甲肾上腺素）少
      • 三环类抗抑郁症药
        • 丙咪嗪
          • 通过抑制突触前膜对NA和5-HT的再摄取
          • 直立性低血压
          • 前列腺肥大，青光眼及肠麻痹患者禁用
      • NA再摄取抑制药
        • 马普替林
          • 选择性抑制NA的再摄取，对5-HT摄取几乎无影响
      • 5-HT再摄取抑制药
        • 氟西汀
          • 选择性的抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙的5-HT的浓度，提高5-HT能神经的功能产生抗抑郁作用
    • 抗躁狂症药
      • 5-HT少，NA多（亢进）
      • 硫酸镁
        • 是目前临床治疗躁狂症的最常用药物
        • 硫酸镁在近端小管与钠离子竞争重吸收，因此通过增加钠摄入可促进其排泄
  • 抗精神病药
    • 中枢多巴胺能神经通路主要有4条
      • 1.中脑-皮质通路，2.中脑-边缘系统通路（主要调控精神活动）
      • 3.黑质-纹状体通路，4.结节-漏斗通路（主要调控垂体激素的分泌）
    • 药物治疗
      • 典型抗精神病药
      • 非典型抗精神病药
• 抗帕金森病药和抗阿尔兹海默病药
  • 抗帕金森PD药
    • 发病原因（学说）
      • 多巴胺缺失（DA少，ACh多），主要病变在黑质-纹状体
    • 药物治疗
      • 拟多巴胺药（补充脑内DA）
        • 多巴胺前体药
          • 左旋多巴
            • 药理作用
              • 脑内转化为DA→补充纹状体中DA不足→提高中枢DA神经功能
            • 作用特点
              • 奏效慢、对轻症及年轻患者疗效好，对静止性震颤疗效差，对吩噻溱类抗精神病药（如氯噻嗪）引起的帕金森综合征无效
            • 临床应用
              • 抗帕金森病，治疗肝昏迷
            • 不良反应
              • 胃肠道反应、心血管反应（直立性低血压）、神经系统反应（开-关反应）
            • 不能与维生素B6合用
        • 左旋多巴增效药
          • 卡比多巴
            • 卡比多巴可以抑制外周多巴胺脱羧酶的活性，从而减少多巴胺在外周组织的生成，同时提高脑内多巴胺的浓度，单用无效
        • 促多巴胺释放药
          • 金刚烷胺
            • 促进黑质-纹状体中残存的完整DA能神经元释放DA，抑制DA的再摄取，直接激动DA，较弱的抗胆碱作用
        • 多巴胺受体激动药
          • 溴隐亭
            • 激动结节-漏斗通路和黑质-纹状体的多巴胺D2受体
        • 单胺氧化酶抑制剂
          • 司来吉兰
      • 中枢胆碱受体阻断药（降低脑内ACh)
        • 苯海索
          • 作用机制
            • 阻断中枢的胆碱受体
          • 特点
            • 中枢抗胆碱作用强，缓解震颤疗效好
          • 禁忌症
            • 闭角性青光眼，前列腺肥大者慎用
  • 抗阿尔兹海默病（AD）药
    • 中枢神经系统退行性疾病（海马组织结构萎缩），DA多，ACh少
    • 药物治疗
      • 乙酰胆碱酯酶抑制剂
        • 他克林
          • 可逆性中枢胆碱酯酶（AChE）抑制剂，极易透过血脑屏障
          • 是目前临床治疗AD最有效的药物
          • 肝毒性
        • 多奈哌齐
          • 对中枢AChE具有高度专一性
        • 石杉碱甲
          • 可逆性高选择性胆碱酯酶抑制剂
        • 美曲磷脂
      • M胆碱受体激动药
        • 占诺美林
        • 美金刚
          • 美国FDA第一个批准治疗中度与重度AD的药物
      • 神经细胞生长因子增强剂
        • AIT 082
        • 丙戊茶碱
• • 解热镇痛药与镇痛药比较
• 环氧酶COX
  • 1.非选择性COX抑制药-对COX-1、COX-2均有抑制作用 抑制COX-2--治疗作用 抑制COX-1--胃肠道等不良反应 包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸等 2.选择性COX抑制药 抑制COX-2，胃肠道不良反应减轻 包括美洛昔康，塞来昔布、尼美舒利
  • COX-1
    • 存在于胃、血管、肾等正常组织中，起生理性保护作用
  • COX-2
    • 参与发热、疼痛等病理过程
• 药理作用
  • 解热作用
    • 抑制下丘脑COX，减少PG合成，对正常人体温几乎无影响
      • 内热源作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调定点升高
  • 镇痛作用
    • 抑制外周病变部位的COX减少PG合成，对急性锐痛及内脏绞痛无效，镇痛作用具有”天花板效应“
  • 抗炎抗风湿作用
    • 抑制炎症部位COX减少PG（PG不仅能扩张血管，增加血管通透性，还能增强缓激肽等致炎作用，苯胺类无此作用）