导图社区 《细胞生物学》细胞衰老与细胞程序性死亡
《细胞生物学》第五版 主编：丁明孝，王喜忠，张传茂，陈建国。发布内容为第十五章 细胞衰老与程序性死亡。
内容并不全面，仅为老师所画重点。等电聚焦：EF是在凝胶中加两性载体电解质，通直流电后，可 形成连续的稳定的线性的pH；当蛋白质在电场中迁移到它的PI时，由于净电荷为 零，不再移动。
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第十五章 细胞衰老与细胞程序性死亡
细胞衰老
一、细胞衰老的概念
细胞衰老（RS）
除了生殖干细胞，绝大多数正常细胞在经历有限次数的分裂后会进入衰老状态，不再具有增殖能力，细胞的形态结构和代谢活动也发生显著改变。
Go期的细胞静止状态与衰老状态的不同
Go期：在特定生理条件下，可以返回细胞周期继续增殖
衰老：细胞不可逆的处于增殖停滞状态
细胞是否具有无限增殖能力的认识过程
1881年，Weissman，“有机体终究会死亡，因为组织不可能永远能够自我更新，而细胞凭借分裂来增加数量的能力也是有限的。”
Carrel，体外培养的细胞是能够永生不死的，如果它停止增殖是因为培养条件不适宜了。
1958年，Hayflick，证实大多数正常细胞只能进行有限次数的分裂。
1974年，M·Burnett，将这一发现称为“Hayflick界限”，表示细胞在进入增殖停滞状态前的有限倍增次数。
二、细胞复制衰老的特征
衰老细胞形态结构方面的变化
细胞大而扁平
细胞质膜流动性降低
细胞骨架结构改变
细胞黏附性增强
细胞内溶酶体体积增大
细胞内部含有大量未分解的脂质成分如脂褐质
衰老细胞的分子特征
细胞不可逆的停止分裂
若干细胞周期的负调节因子如p21表达上调或活性增强
衰老相关的B-半乳糖苷酶（SABG）活化
衰老细胞端粒长度明显减小
出现衰老相关异染色质集中（SAHF）现象
产生一系列衰老特征性分泌物（SASP）如炎性因子，金属蛋白酶等
三、细胞复制衰老的机制
端粒的缩短如何引发细胞的复制衰老
当端粒随着细胞增殖缩短到一定程度，会触发细胞内P53信号通路介导的DNA损伤警报系统，导致细胞周期的停滞
胁迫诱导的早熟性衰老（SIPS）
衰老生长抑制的两条途径
p16INK4a/Rb
p53/p21CIP1
细胞衰老的多种刺激因素
端粒功能失调
非端粒DNA损伤（包括核DNA和线粒体DNA损伤）
过度的有丝分裂信号（包括致癌基因产生的信号也会使DNA损伤）
染色体扰动和非遗传毒性胁迫
四、细胞衰老与个体衰老
个体衰老（aging)
概念
是指随着年龄的增加，机体功能呈现退行性变化的现象
具体表现
生殖能力下降，死亡率上升，一些疾病的易感性增加如癌症，糖尿病，心血管系统功能障碍，神经退行性疾病等
机制
涉及分子，细胞，组织，器官各个层面，非常复杂
个体衰老的主要标志
基因和蛋白质水平上的衰老标志
基因组DNA损伤在衰老个体中明显积累
衰老个体的染色体端粒长度明显缩短
衰老个体的DNA及组蛋白某些位点甲基化或乙酰化修饰发生改变，染色体高级结构变化等表观遗传修饰的改变，及其引起的基因表达异常
细胞内协助蛋白质折叠的体系（如分子伴侣）以及降解非正常折叠蛋白质的体系（如泛素-蛋白酶体，自噬体-溶酶体）发生障碍，导致错误蛋白的堆积
细胞水平上衰老的标志
衰老个体中失去增殖能力和功能减退的细胞累积，不能被免疫系统及时清除，同时，衰老细胞的分泌物造成周围细胞及组织器官生存微环境的恶化，出现个体衰老的体征
成体干细胞因为细胞衰老而减弱甚至丧失组织更新的能力
细胞通信失调：营养过剩导致一些传递营养信号的通路持续活化，加速个体衰老
线粒体功能障碍：线粒体损伤的累积造成能量代谢等功能性障碍
细胞衰老与个体衰老的关系（正相关）
成人的细胞能在体外传代的次数比胎儿的少
早老症病人的细胞能在体外传代的次数比正常人少
寿命长的物种的细胞能在体外传代的次数比寿命短的少
细胞衰老的生物学效应
短期存在的衰老细胞在肿瘤抑制，伤口愈合和胚胎发育中发挥有益作用
长期存在的衰老细胞反而会促进肿瘤和年龄相关疾病的发生
细胞程序性死亡
一、多种形式的细胞死亡及其生物学意义
多种形式的细胞死亡
随机被动性死亡
物理或化学因素导致
程序性死亡（PCD）
内在遗传机制控制的主动性死亡
程序性死亡方式
（一）动物细胞的凋亡
生理意义
保证正常的胚胎发育进程，塑造个体及器官形态，形成免疫耐受
例1、发育过程中神经细胞的数量较靶细胞多，靶细胞通过分泌存活因子来调节神经细胞的数量。不能获得足够存活因子的神经细胞凋亡，使得剩下的神经细胞与靶细胞的数量相当
例2、塑造个体及器官形态：哺乳动物指间蹼的消失，颚融合，肠腔管道的形成和视网膜的发育等
例3、参与免疫耐受：胸腺细胞通过一系列的发育进程成为各种类型的免疫活性细胞，同时通过细胞凋亡，对识别自身抗原的T细胞克隆进行选择性消除
维持生物体内的自稳态
生理保护，肿瘤监控（清除体内受损或危险的细胞，不对周围产生损害）
例如、杀伤性T淋巴细胞能够分泌一种细胞因子—Fas配体，和被病原体感染的细胞表面的死亡受体—Fas蛋白结合，启动凋亡程序，使被感染的细胞凋亡
（二）程序性坏死
与细胞凋亡类似，这种细胞膜破裂的死亡过程，也受到细胞内特异基因的控制
由于缺乏特异性的分子标记和抑制剂，目前对程序性坏死生理功能的了解还较为有限。程序性死亡可能在机体免疫反应中发挥重要作用
（三）自噬性细胞死亡
细胞自噬
细胞通过溶酶体与双层膜包裹的细胞自身物质融合，从而降解自身物质的过程
现在了解的自噬性死亡过程主要存在于昆虫的变态过程
（四）植物细胞的程序性死亡
主要生理功能
植物防御病原体的反应或称超敏反应（HR）
植物对环境胁迫的反应
在植物发育进程中发挥作用
植物细胞利用溶酶体中的水解酶消化分解死亡细胞的两种方式
植物细胞内液泡膜破裂，水解酶释放出来消化细胞内含物，整个细胞被迅速直接的分解而死亡（植物发育进程中）
液泡膜与细胞膜发生融合，水解酶释放到细胞外触发细胞死亡（植物被细胞外复制的病原体感染时诱发该反应）
二、细胞凋亡的过程及分子机制
凋亡过程
形态学上的三个阶段
凋亡的起始
凋亡小体的形成
凋亡小体被吞噬
分子水平上的四个阶段
接受凋亡信号
凋亡相关分子的活化
凋亡的执行
凋亡细胞的清除
caspase
Caspase 及其基本类型简介
caspase是一组天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶，以无活性酶原形式存在于细胞质中
caspase的发现源于秀丽隐杆线虫的发育研究
活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异地切割靶蛋白天冬氨酸残基后的肽键，切割使靶蛋白活化或失活，而非完全降解
家族成员分类（按照功能）
炎症caspase（1、4、5、11、12）：负责产生有活性的白介素1
凋亡caspase（1—12减去炎症的五种）：负责介导细胞凋亡
起始caspase：起始酶负责对效应酶的前体进行切割，产生有活性的效应caspase
效应caspase：效应酶负责切割细胞核内，细胞质中的结构蛋白和调节蛋白，使其失活或活化，保证凋亡程序正常进行
参与炎症，凋亡，自噬，坏死，分化等
caspase在细胞凋亡中的作用机制
接受凋亡信号刺激后，酶原分子在特异的天冬氨酸位点被切割，产生的两段多肽形成大小两个亚基，再聚合成异二聚体，此即具有活性的酶
caspase的活化
同源活化—起始caspase的活化
异源活化—效应caspase的活化
效应caspase底物
效应caspase对底物的切割使得细胞呈现出凋亡的一系列形态学和分子生物学特征；还通过切割细胞骨架蛋白使细胞的骨架体系发生变化，便于细胞改变形态及形成凋亡小体
分类
被失活—聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）
被活化—caspase激活的核酸酶CAD
caspase的活性调控
caspase抑制因子（cIAP）
能够直接与caspase活性分子结合，阻抑其对底物的切割
Smac/DIABLO
该蛋白含有IAP结合结构域，从线粒体膜间隙中释放出来后能与cIAP结合，释放出被封闭的caspase
丝氨酸蛋白酶Htra2/Omi
接受凋亡信号后从线粒体释放出来，通过切割cIAP解除其抑制凋亡的作用
细胞凋亡信号通路
死亡受体引发的外源途径
起始于死亡配体与受体结合。死亡配体主要是肿瘤坏死因子家族成员。死亡受体的胞质部分含有死亡结构域（DD），负责招募凋亡信号通路中的接头蛋白
caspase依赖性凋亡
线粒体引发的内源途径
当细胞受到内部凋亡信号刺激时，线粒体膜通透性发生改变，向细胞质中释放出凋亡相关因子，引发细胞凋亡
如凋亡诱导因子（AIF），限制性内切核酸酶G（Endo G），他们从线粒体中释放出来进入细胞核，对核DNA进行切割。线粒体同样关键。
caspase非依赖性凋亡
生死抉择：细胞凋亡的调控
大多数细胞都需要获得存活信号来维持生存，这类信号主要来自于其他细胞分泌的细胞因子，包括多种有丝分裂原和生长因子
如果细胞接受不到足够的存活信号，就会激活自杀程序
P53依赖性的细胞凋亡
P53能够直接解除Bcl2对Bax/Bak的抑制作用触发凋亡内源途径
P53发挥转录因子功效，激活凋亡正调节因子，抑制负调节因子的表达来促进凋亡
P53的活性对癌的放射或化学疗法的效果起关键性作用
精准且不可逆的PCD执行
