性早熟

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性早熟

• 概念
  • 是指青春期提早出现的发育异常。
  • 一般认为女孩在8周岁之前，男孩在9周岁以前呈现第二性征的现象称为性早熟。
  • 青春期是性成熟和机体生长完善并具有生殖能力的人体发育阶段，平均 持续5-6年，是儿童发育的第二高峰，以第一性征（性腺和生殖器)和第二性征（阴毛，腋毛，女性乳房发育和男性变声等）迅速发育以及体格发育的加速为其主要特征，并伴有心理和行为等诸方面的相应变化。
  • 正常女孩青春期发育特征
    • 95%的正常女孩第二性征出现（如乳房增大）于8-13岁，
    • 女孩通常乳房最先开始发育，约1年后出现阴毛，再过1.5-2年月经来潮，从乳房增大到月经初潮平均历时2-2.5年。
    • 女性青春期发育的首要标志是乳房发育（Tanner 2期），
    • 女孩青春期生长加速在青春发育早期时发动
    • 女孩在青春期平均长高25-27厘米
  • 正常男孩青春期发育特征
    • 95%的正常男性第二性征出现（如睾丸增大）于9-13.5岁，
    • 男孩的青春期较女性迟1年左右，一般先有睾丸，阴茎增大，继之阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深，接着，阴毛开始出现。腋毛和胡须在阴毛生长2年后出现。晨起时，阴茎勃起次数增加，甚至有精子生成，男孩从睾丸增大到遗精出现平均历时3年。
    • 男性青春期发育的首要标志是睾丸增大（容积大于4ml或长径大于25mm).
    • 男孩青春期生长加速在青春中期时最明显
    • 男孩长高28-30厘米
    • 各种性征从开始出现到发育成熟一般需要2-4年。
• 分类
  • GnRH依赖性性早熟（真性，中枢性，完全性）
    • 女性大部分是下丘脑的神经内分泌功能失调所致，没有找到特殊原因，称为特发性性早熟，少数是中枢神经系统器质性病变所致，还有些是周围性性早熟转化而来。
    • 大多数4岁以上的女孩真性性早熟，特发性多见，但在4岁以下的真性性早熟女孩中常发现有中枢神经系统的损害。
    • 60%的男性有确定的潜在的疾病，两性的器质性因素包括颅内肿瘤，特别是下丘脑的损伤，神经纤维瘤以及集中罕见的疾病。
  • 非GnRH依赖性性早熟（假性，外周性）
    • 是由于外周异常增多的性激素来源所致，体内因素由周围内分泌腺（性腺或肾上腺皮质）病变所致。
    • 体外因素多为误用含性激素的药物和食品，营养品，使用含有性激素化妆品，母亲孕期和哺乳期服用含性腺激素的药物。
• 发病机制和临床表现
  • 中枢性性早熟
    • 机制在于下丘脑-垂体-性腺轴过早激活，提前增加了GnRH的分泌和释放量，出现垂体,LH,FSH增高，并有脉冲分泌，导致性腺分泌，并分泌性激素。
      • 女性多为特发性性早熟
        • 80%以上中枢性性早熟为特发性，发病机制不明，可能由于某些因素导致下丘脑对性腺发育的抑制失去控制，近年来发现性发育相关基因突变
      • 男性多为器质性病变
    • 女孩发育的征象
      • 身高加速增长，骨盆发育
      • 乳房下有硬结，胀痛，乳晕乳房增大，隆起，着色
      • 大阴唇，腋窝着色出现长毛
      • 阴道分泌物增多，皮下脂肪增多
    • 男孩发育的征象
      • 睾丸阴囊增大，着色
      • 腋窝，上唇，阴部出现毛发
      • 声音变粗，出现喉结，身高增长加速
      • 乳晕，着色增大，乳头出现硬结，胀痛
    • 中枢神经系统疾病所致性早熟
      • 肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤，囊肿，肉芽肿等。
        • 肿瘤会破坏抑制GnRH分泌的神经通道，使GnRH分泌增加，也有些肿瘤本身可有释放GnRH的细胞。
      • 中枢神经系统感染
      • 获得性损伤：外伤，术后放疗或化疗
      • 发育异常:脑积水，视中隔发育异常等。
  • 外周性性早熟
    • 是由于下丘脑GnRH和垂体LH,FSH以外的因素导致体内内源性或外源性性激素水平增高所致。
    • 分泌HCG肿瘤
      • 中枢神经系统的生殖细胞瘤或畸胎瘤及位于外周的肝母细胞瘤，畸胎瘤，绒癌均能分泌HCG，常引起性早熟。
      • 分泌HCG的颅内生殖细胞瘤既可引起男性外周性性早熟，也可导致中枢性性早熟。
    • 先天性肾上腺皮质增生症
      • 患儿皮质醇分泌不足，使ACTH负反馈升高，中间代谢产物合成增多，包括孕酮，17-OHP和雄烯二酮等，雄烯二酮可转变为睾酮和雌二醇，循环中各类雄激素以及孕酮增多，经下丘脑-垂体的负反馈作用，使促性腺激素，尤其LH分泌紊乱。
      • 幼年开始的高雄激素，使雄激素受体发生降调节，儿童期呈外周性性早熟，男孩出现同性性早熟，阴茎增大，但是成年期阴茎反而短小。女性出现异性性早熟。经过肾上腺皮质激素治疗的患者有可能转化为中枢性性早熟。
    • 性腺，肾上腺肿瘤
      • 睾丸间质细胞刘，卵巢肿瘤（颗粒细胞瘤，卵泡膜细胞瘤，卵巢癌等）在男女两性均为引起假性性早熟的主要原因之一。通过分泌雄激素或雌激素可导致女性乳晕及阴唇色素加深，睾丸间质细胞瘤往往表现为单侧睾丸增大，
      • 而CAH或肾上腺引起的肿瘤引起的男性性早熟多为双侧睾丸增大。分泌雄激素为主的肾上腺皮质肿瘤（腺瘤，癌）生长减速是本症与其他性早熟不同之处。
    • 家族性高睾酮血症
      • 仅见于男性的常染色体显性遗传性性早熟，表现为双侧睾丸增大，生长加速和骨成熟加速。睾丸活检可见间质细胞成熟和曲细精管发育。
    • McCune-Albright
      • 典型的临床表现为皮肤出现牛奶咖啡样斑，多发性囊性纤维性骨发育不良和外周性性早熟
    • 原发性甲状腺功能减低
      • 身材矮小是其重要特征，患儿常有高泌乳素血症，还可有多囊卵巢和阴毛早生，但此类患者没有生长加速，反而是生长迟缓，智能情况视甲状腺功能减低程度而不同。
    • 医源性或外源性性早熟
      • 食物，药物，美容用品等含有性激素成分也可引起性早熟，误服避孕药可引起乳房增大，阴道出血，乳晕可呈显著的色素沉着。
• 辅查
  • 性激素测定
    • 主要测定LH,FSH，T,E2,17-OHP基础值，基础水平FSH,LH,E2,T均升高至青春期水平支持中枢性性早熟。血清LH基础值可作为初筛，如＞5.0U/L，即可确定其性腺轴已启动，不必再行GnRH兴奋试验
  • GnRH兴奋试验
    • 试判断中枢性性早熟的金标准，，试验后的FSH,LH峰值，对判断垂体功能和中枢性性早熟有重要帮助
    • 一般采用静脉注射GnRH100ug，于注射前（基础值），注射后30.60.90.120min分别采血测LH,FSH。
    • 放免法测定：LH大于12U/L女性，男性大于25U/L. LH/FSH大于0.6-1.0时可诊断CPP,用免疫发光法测定时，LH＞5.0u/L.LH/FSH＞0.6可诊断中枢性性早熟，如LH/FSH大于0..，但小于0.6，应密切随访，必要时重做，以免漏诊
    • 使用GnRH类似物做激发试验时，由于半衰期长于天然GnRH,所激发的LH峰值出现稍迟，峰值在60-120min出现。不推荐在常规诊断中使用
  • 骨龄
    • 超过实际年龄1岁以上可视为提前，超过2岁视为明显提前，发育越早，则骨龄超前越多。骨龄是预测月经初潮的较准确指标。
  • 盆腔，睾丸超声
    • 卵巢内有多个大于等于4mm卵泡，则提示性腺轴已进入青春发动，卵泡大小对中枢性性早熟有诊断意义，同时也是性早熟治疗监测的有意义指标。发育前，子宫呈管状，发育后，子宫体积增大及内膜增厚，若宫体长度大于3.5厘米，可认为总共进入发育状态。
    • 子宫卵巢同时发育代表中枢性性早熟，仅有子宫增大，卵巢无发育则提示外周性性早熟
  • CT和MRI
    • 确诊中枢性性早熟的所有男孩和年龄较小的女孩均要做CT或者MRI检查，以排除颅内占位性病变。
    • 肿瘤一般见于下丘脑后部，松果体，正中隆起，第三脑室底部。颅内肿瘤是男孩中枢性性早熟的重要原因，故应常规做下丘脑，垂体区CT或者MRI。
  • 其他
    • 怀疑甲低的查甲功，怀疑CAH的查硫酸脱氢表雄酮，17-OHP
• 诊断
  • 首先确定是否性早熟，根据年龄，体征，并测定性激素水平，骨龄等
  • 其次明确是中枢性性早熟还是外周性性早熟，结合B超卵巢，睾丸，骨龄，性激素水平,GnRH兴奋试验，临床随访第二性征发育呈进行性变化对诊断有重要意义。
  • 最后，明确是特发性还是病理性，并进行定位。只有在排除了所有明确的病理因素后，才可诊断特发性性早熟。
• 鉴别诊断
  • 单纯性乳房发育
  • 单纯性阴毛早发育
  • 单纯性早初潮
• 治疗
  • 中枢神经系统肿瘤所致性早熟很难通过切除肿瘤来治疗，药物治疗主要用于真性性早熟，包括特发性真性性早熟和中枢神经系统肿瘤所致性早熟。
  • 中枢性性早熟的治疗
    • GnRH类似物
      • 通过对受体产生长时间持续作用，从而使受体发生降调节，导致垂体分泌LH的细胞对GnRH失去敏感，并使受体负反馈阻断，减少促性腺激素的分泌。
      • 目前多采用缓释型制剂，有普瑞林，亮丙瑞林。需强调治疗与否，需要综合判断。
      • 治疗指征是女孩小于7岁，男孩小于8.5岁，同时生长潜能明显受损但又存在潜能的患儿，前提是LH激发峰值达到青春期水平，骨龄提前2岁或以上
  • 外周性性早熟
    • 目的在于去除病因，改善性早熟
      • 去除外源药物或食物
      • 切除肾上腺肿瘤或性腺肿瘤，必要时放疗，化疗
      • CAH用糖皮质激素治疗，甲减用优甲乐治疗
    • McCune-Albright综合征和家族性高睾酮血症引起的性早熟选用抑制甾体激素合成的药物或拮抗其作用的药物
      • 达那唑
        • 直接抑制GnRH分泌，有抑制雌激素合成和卵巢滤泡发育作用，可与孕酮受体结合，加速孕酮清除率，有强的抗性腺激素和弱的雄激素作用。
      • 环丙孕酮
        • 有抗雄激素作用，能抑制促性腺激素合成
      • 酮康唑
        • 抑制性激素合成