肿瘤学：5.肿瘤的治疗

肿瘤学：肿瘤的治疗。包括外科治疗，放射治疗，生物治疗，化学治疗，局部治疗，中医药治疗，综合治理和规范治疗等等。

肿瘤的治疗

• 肿瘤的外科治疗
  • 肿瘤外科治疗的意义
    • 肿瘤外科手术治疗是肿瘤治疗中最古老的方法之一，目前仍是治疗实体肿瘤最有效的方法和最重要的手段
  • 肿瘤外科治疗的局限性
    • 外科不可能达到将肿瘤完全切尽的根治目的，必须在手术之外辅以其它治疗。
    • 外科的破坏性造成结构异常、功能障碍、心理打击等，甚至导致肿瘤扩散；
    • 外科有严格的适应症和禁忌症，并非适用于所有的肿瘤病人或所有的肿瘤治疗。
  • 肿瘤外科的应用
    • 用于肿瘤的预防
    • 用于肿瘤的诊断
      • 细针吸取——细胞学；针吸活组织检查——组织学；切取活检——切除小块送活检； 切除活检——切除整个瘤体送检；开胸或开腹探查。
    • 用于肿瘤的根治
      • Ⅰ期肿瘤是必须积极手术治疗的，此期手术效果最好；
      • Ⅱ、Ⅲ期肿瘤也应积极手术治疗；
      • Ⅳ期由于多有远处转移，原则不行手术
    • 用于肿瘤的姑息治疗
      • 防止危害生命及机体功能；防止严重症或并发症。
    • 用于肿瘤远处转移的治疗
      • 肺转移灶、脑转移灶、肝转移灶的切除等。
    • 切除内分泌器官治疗激素依赖性肿瘤
      • 切除卵巢治疗乳腺癌；切除睾丸治疗前列腺癌。
    • 肿瘤外科术后的重建及康复手术
      • 乳腺癌术后乳房再造；肢体肿瘤切除术的人工血管移植。
    • 肿瘤的外科急诊处理
      • 肿瘤性梗阻、出血、穿孔等的紧急处理。
  • 肿瘤外科的进展
    • 化学外科；冷冻外科；激光外科；微创外科；远程外科；器官移植。
• 肿瘤的放射治疗
  • 放射治疗简称放疗，是利用放射线治疗肿瘤的方法，又称放射肿瘤学，包括放射物理学、放射生物学和临床放疗学。
  • 放射物理学
    • 放射线的种类
      • 根据物理特性
        • 粒子射线：电子线、α粒子线、中子线、负π介子、质子线、碳离子
        • 光子射线：千伏 X 线、兆伏 X 线、γ线。
      • 根据线性能量传递(LET)，即单位轨迹上能量传递的水平分类：
        • 低 LET 射线：X 射线(<10kev/μm) ，γ射线，电子线；
        • 高 LET 射线: 中子(≥10kev/μm)，α粒子，负π介子
    • 放射的剂量概念
      • 生物组织受到辐射后会将放射线吸收，这种吸收不单纯是能量吸收，而是放射引起的生物效应；国际统一采用吸收剂量表示辐射剂量；放射剂量通用 Gy(戈瑞，Gray)，1Gy为 1J/Kg。另一剂量单位为 cGy，100cGy=1Gy。
    • 放射治疗方式
      • 外照射：将放射源置于患者体外一定距离，集中照射患者体内某一部位；
      • 近距离照射：将密封的放射源直接放入患者被治疗的组织内，或放入人体自然腔道内，或皮肤表面的一种治疗方式。
      • 
    • 放射治疗常用设备
      • 千伏 X 线治疗机——浅表肿瘤；
      • 钴 60（60Co）治疗机——深部肿瘤；
      • 直线加速器（电子线、X 线）——大部分肿瘤；
      • 中子（回旋）加速器——损伤大，少用；
      • 质子加速器———体腔深部肿瘤；
    • 临床对射线的选择
      • 浅表肿瘤应该使用穿透力不强的深部X线或低能电子线治疗；
      • 对大多数胸腹部病灶，首先考虑的是深部剂量，常用穿透力强的高能 X 线；
      • 除靶区深度外，要综合分析放射野半影、骨吸收、肺和空腔的影响，还要考虑中子污染程度等
      • 实践中，为更好的获得剂量分布，常需用一种以上的射线联合应用
    • 外照射计划的设计
      • 肿瘤放疗的体积规范：
        • 大体肿瘤体积（GTV） 临床靶体积（CTV） 内在靶体积（ITV） 计划靶体积（PTV） 治疗体积（TV） 照射体积（IV） 危险器官（OAR） 计划危险体积（PRV）
      • 模拟定位的方法：常规模拟定位，CT 模拟定位。
      • 照射计划的优化：正向优化，逆向优化。
  • 放射生物学
    • 分子细胞水平的生物效应
      • 直接作用：DNA 链产生单链或双链断裂；
      • 间接作用：水分子受照后电离，产生自由基和过氧化物，对 DNA 分子破坏；
      • 直接效应和（或）间接效应造成细胞出现两种形式的损伤，即致死性损伤和亚致死性损伤，亚致死性损伤的细胞部分可以修复，恢复原来的形态和功能，如细胞不能修复，则损伤会进一步发展为致死性损伤
      • 受照后细胞转归：
        • 细胞间期死亡； 分裂死亡（分裂流产）； 巨核怪细胞后死亡； 再分裂死亡； 损伤修复。
    • 组织水平的生物效应：受照后组织变化：
      • 细胞周期再分布（近分裂）； 乏氧细胞再充氧； 再增殖（更快）； 早期反应，90 天内，可逆； 晚期反应，90 天后，不可逆。
    • 放射治疗肿瘤的原理
      • 肿瘤组织和正常组织受照后修复能力不同； 分割照射使正常组织及时修复，而肿瘤组织来不及修复；正常组织和肿瘤组织放射敏感性不同； 不同肿瘤放射敏感性不同； 分化越差，放射越敏感。
  • 临床放疗学
    • 临床放疗的目的分类
      • 根治性放疗：根治肿瘤，病人可以长期生存而无严重的并发症；
      • 姑息性放疗：常用于晚期病人，包括局部肿瘤晚期或已发生了远处转移，放疗已不可能根治肿瘤，仅为缓解病人临床症状。
      • 预防性放疗：对临床容易发生转移的组织的器官提前进行的照射
    • 放疗的适应症
      • 对放射线敏感的恶性肿瘤：高度敏感：淋巴造血系统肿瘤及部分未分化；中度敏感：大多数鳞状上皮癌；低度敏感：腺癌、软组织及骨肉瘤；手术前后需辅助放疗的病人。
    • 放疗的禁忌症
      • 晚期肿瘤造成的严重贫血、恶液质；肿瘤侵犯已出现严重合并症，如食管癌瘘道；外周血像过低 WBC<3×109/L；PLT<80×109/L。
    • 临床放疗的进展
      • 非常规分割放疗
        • 超分割放疗：单次剂量低，每天照射 2-3 次，间隔时间＞6 小时，总剂量增加 15%-20%，总治疗时间与常规分割相近。
        • 加速超分割：缩短疗程，总剂量略低于常规分割，避免再增殖。
      • 立体适形和束流调强适形放疗（3-DCRT 和 IMRT）：三维立体尽量与肿瘤形态相适应，甚至在同野内束流强度不同的放疗；
      • 立体定向放疗：γ-刀和 X-刀。
• 肿瘤的化学治疗
  • 化疗在肿瘤治疗中的作用
    • 化疗可治愈（治愈率在 30%以上）：滋养细胞肿瘤、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、急性白血病等；
    • 术后辅助化疗可提高治愈率：乳腺癌、大肠癌、卵巢癌等；
    • 明显延长生存期（治愈率在 30%以下）：肺癌、胃癌、大肠癌等；
    • 有一定疗效，但尚未证实可以延长生存期：肾癌、黑色素瘤、子宫内膜癌等；
    • 对大多数肿瘤患者来说，化疗仍是姑息治疗方法。
  • 化疗药物的分类
    • 化疗药物的细胞动力学分类法
      • 细胞周期特异性药物(CCSA)：仅对细胞周期中某期（尤其 s 期、M 期）有作用。持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。
      • 细胞周期非特异性药物(CCNSA)：对细胞周期中各期（主要是 G1 期及 M 期）均有作用——对增殖细胞均有杀伤作用。对肿瘤细胞的杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。
    • 化疗药物的传统（来源和作用机制）分类法
      • 烷化剂
      • 抗代谢药
      • 抗肿瘤抗生素
      • 植物类
      • 激素
      • 杂类
  • 化疗的适应症和禁忌症
    • 适应症
      • ①对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，化疗为首选治疗，且部分通过化疗可以治愈，如白血病；
      • ②化疗是综合治疗的重要组成部分，如淋巴瘤、绒癌；
      • ③综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率，如肾母细胞瘤已部分可获治愈
      • ④辅助化疗、新辅助化疗；
      • ⑤晚期肿瘤或手术、放疗后复发转移的病人；
      • ⑥姑息性治疗，缓解症状，延长寿命。
    • 禁忌症
      • ①明显衰竭或恶液质；
      • ②骨髓储备功能低下，治疗前白细胞＜3.5×109/L、血小板＜80×109/L 者；
      • ③心血管、肺、肝、肾功能损害者；
      • ④严重感染、高热、水、电解质及酸碱平衡失调者；
      • ⑤胃肠道梗阻者。
  • 化疗药物的使用
    • 单药化疗
    • 联合化疗
  • 临床化疗的形式
    • 根治性化疗；姑息性化疗；辅助化疗；新辅助化疗；腔内化疗；研究性化疗。
  • 化疗的毒副反应
    • 局部反应：局部药物渗漏后的组织反应；栓塞性静脉炎
    • 全身反应：化疗初期最常见的反应是变态反应、发热、造血系统抑制、消化道反应，长期化疗几乎损害全身各系统，累及多个器官，甚至第二原发肿瘤
• 肿瘤的生物治疗
  • 生物治疗可以调整宿主的主动防御机制，控制肿瘤的生长乃至使其消退，成为继手术、放疗、化疗后的肿瘤的第四种治疗模式。
  • 细胞因子：白细胞介素（IL）：IL-2、干扰素（INF）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子、转化生长因子-β。
  • 过继性免疫治疗
  • 分子靶向治疗
    • 分子靶向治疗概述
      • 分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其它生物学途径的治疗手段，其作用靶点包括细胞表面抗原、生长因子受体或细胞内信号转导通路中重要的酶或蛋白质，而广义的分子靶点则包括了参与肿瘤细胞分化、细胞周期调控、凋亡、细胞迁移、浸润转移等过程的，从 DNA 到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。
    • 分子靶向治疗的主要靶点
      • 蛋白酪氨酸激酶（PTK）及 PTK 受体(PTKR)，RAS 信号通道，RAS 下游信息分子（Raf、 MWK、MAP 激酶等），P53 肿瘤抑制因子，凋亡信息通道（Bcl-2、TNF 家族凋亡受体等）， NF-κB，端粒酶，生存素（Survivin），血管生长因子，线粒体膜电位（MMP），拓扑异 构酶，细胞周期关键分子。
    • 分子靶向治疗的药物
      • 血管形成抑制剂：贝伐珠单抗、恩度、索拉非尼、舒尼替尼； 表皮增值抑制剂：赫赛汀、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等； 单克隆抗体：利妥昔单抗、西妥昔单抗等； 小分子化合物：伊马替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、硼替佐米等；
• 肿瘤的中医药治疗
  • 目前中医药主要用于减轻病人放、化疗的毒副作用，放、化疗的增敏，预防肿瘤复 发或转移，改善病人的生活质量，延长生存期。
• 肿瘤的局部治疗
  • 经动脉灌注化疗与栓塞疗法——狭义介入治疗
    • 经动脉灌注抗癌药物
    • 动脉栓塞疗法
  • 经导管减压术
  • 内支架治疗肿瘤性管腔狭窄
  • 肝癌超声引导经皮无水乙醇注射（PEIT）
  • 经皮肝门静脉穿刺术
  • 肿瘤的热疗
  • 肿瘤的微波治疗
  • 肿瘤的射频（RF）治疗
  • 高功率聚焦超声（HIFU）治疗
  • 激光及光动力治疗
    • 激光治疗
    • 光动力疗法
  • 肿瘤冷冻治疗
  • 肿瘤电化学疗法（ECT）
• 肿瘤的综合治疗及规范化治疗
  • 肿瘤多学科综合治疗
    • 概念
      • 根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和改善生活质量。
    • 肿瘤多学科综合治疗的原则
      • ①、局部与全身并重原则； ②、分期治疗原则； ③、个体化治疗原则； ④、生存率与生活质量并重原则； ⑤、不断求证的原则； ⑥、成本效益并重原则； ⑦、中西医并重的原则
  • 肿瘤的规范化治疗
    • 目前形势：
      • ①医生应该为肿瘤病人提供安全有效的治疗；②我国七成癌症患者遭遇不规范诊治；③不规范治疗给患者造成伤害甚至死亡；④实行规范化治疗以后，病人无需增加经济负担，但生存率可以提高 15%。
    • 肿瘤规范化治疗的基本要求
      • ①肿瘤检查的规范化；②肿瘤分期的规范化；③肿瘤治疗决策的规范化
    • 肿瘤治疗怎样做到规范化？
      • 循证医学：即遵循证据的临床医学，其核心思想是临床医师对病人进行诊疗的任何方法都应该依据最新、最佳的科学证据，使临床医疗决策科学化；目前最可靠的证据来源是 Medline 和 CBM。
      • 肿瘤临床实践指南：是政府机构官方文件或由学术团体制订的标准，目的是使临床医疗规范化，提高医疗质量，降低医疗费用。目前对肿瘤治疗最有价值的临床实践指南首推 NCCN 临床实践指南和国内的 CSCO 指南。