溶血性贫血

溶血性贫血的思维导图，溶血性贫血(hemolytic anemia,HA) ：溶血程度超过骨髓的造血代偿能力，出现贫血。

溶血性贫血

• 一、定义
  • 溶血(hemolysis)：红细胞非自然衰老而提前遭受破坏，寿命缩短的过程。
  • 溶血状态(hemolytic state) ：发生溶血，骨髓能够代偿（6-8倍能力），不出现贫血。
  • 溶血性贫血(hemolytic anemia,HA) ：溶血程度超过骨髓的造血代偿能力，出现贫血。
  • 溶血性贫血不一定都有黄疸（jaundice ）,溶血性贫血伴有黄疸，称为“溶血性黄疸”。
  • 良性疾病，一系列性质不同的疾病
• 二、临床分类
  • (一）红细胞自身异常所致的溶血性贫血
    • 1．红细胞膜异常
      • （1）遗传性红细胞膜缺陷，如遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性棘形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症等。
      • （2）获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）锚连膜蛋白异常，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。
    • 2．遗传性红细胞酶缺乏
      • （1）戊糖磷酸途径酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症等。
      • （2）无氧糖酵解途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。
      • （3）其它，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致溶血性贫血
    • 3．遗传性珠蛋白生成障碍
      • （1）珠蛋白肽链结构异常:异常血红蛋白病，血红蛋白病S、D、E等。
      • （2）珠蛋白肽链数量异常地中海贫血。
    • 4．血红素异常
      • （1）先天性红细胞卟啉代谢异常如红细胞生成性血卟啉病，根据生成的卟啉种类，又分为原卟啉型、尿卟啉型和粪卟啉型。
      • （2）铅中毒影响血红素合成可发生溶血性贫血。
  • （二）红细胞外部异常所致的溶血性贫血
    • 1．免疫性溶血性贫血
      • （1）自身免疫性溶血性贫血：温抗体型或冷抗体型（冷凝集素型、D-L抗体型）；原发性或继发性（如SLE、病毒或药物等）。
      • （2）同种免疫性溶血性贫血：如血型不符的输血反应、新生儿溶血性贫血等。
    • 2．血管性溶血性贫血
      • （1）微血管病性溶血性贫血：如血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征（TTP/HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、败血症等。
      • （2）瓣膜病：如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心瓣膜、血管炎等。
      • （3）血管壁受到反复挤压：如行军性血红蛋白尿。
    • 3．生物因素
      • 蛇毒、疟疾、黑热病等。
    • 4．理化因素
      • 大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类等中毒，可因引起获得性高铁血红蛋白血症而溶血。
• 三、发病机制
  • （一）红细胞破坏增加
    • 1、血管内溶血：指红细胞在血液循环中被破坏，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。
      • 血型不合输血、输注低渗溶液或阵发性睡眠性血红蛋白尿时，溶血主要在血管内发生。
      • 受损的红细胞发生溶血，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。血红蛋白有时可引起肾小管阻塞、细胞坏死。
      • 游离血红蛋白能与血液中的结合珠蛋白相结合。结合体分子量大，不能通过肾小球排出，由肝细胞从血中清除。未被结 合的游离血红蛋白能够从肾小球滤出，形成血红蛋白尿排出体外。
      • 部分血红蛋白在近端肾小管被重吸收，在近曲小管上皮细胞内分解为卟啉、铁及珠蛋白。
      • 反复血管内溶血时，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内。如近曲小管上皮细胞脱落随尿排出，即形成含铁血黄素尿。
    • 2、血管外溶血：指红细胞被脾等单核-巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素，后者被进一步分解为胆红素。
      • 血管外溶血(RBC在脾脏破坏)
        • 产生大量游离胆红素，黄疽明显；
        • 尿、类胆原1，尿胆红察(-)，血红蛋白尿(-)，Rous试验(-)
      • 原位溶血(幼RBC在骨酶中溶血，如MDS和巨幼细胞性贫血)
        • 巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征等因造血有缺陷，幼红细胞在成熟前已在骨髓内破坏，称为无效性红细胞生成（ineffective erythropoiesis）或原位溶血，可伴有溶血性黄疸，是一种特殊的血管外溶血。
  • （二）红系代偿性增生
    • 溶血后可引起骨红系代偿性增生,此时外周血网织红细胞比例增加可达0。05-0.20。血检在可见有核红细胞,严重溶血时尚可见到幼稚粒细胞。骨髓涂片检查显示骨髓增生活跃,红系比例高,以中幼和晚幼红细胞为主,粒红比例可倒置。部分红细胞内含有核碎片,如 Howell-Jolly小体Cabot 环。
• 四、临床表现
  • 取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所
  • 一、急性溶血
    • 短期内在血管内大量溶血，起病急骤，可有严重腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后出现高热、面色苍白、血红蛋白尿和黄疸。严重者出现周围循环衰竭，急性肾衰竭。
  • 二、慢性溶血
    • 贫血、黄疸、脾肿大三联症。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。慢性重度溶血性贫血时，长骨部分的黄髓可以变成红髓。儿童时期骨髓都是红髓，严重溶血时骨髓腔可以扩大，X摄片示骨皮质变薄，骨骼变形。髓外造血可致肝、脾大。
• 五、实验室检查
  • 确定是否HA
    • 提示红细胞破坏
      • 血管内溶血
        • 血红蛋白血症：正常仅约1～10mg/L，HA＞40mg/L
        • 血清结合珠蛋白（Hp）降低：正常约为0.5～1.5g/L。溶血存在时，Hp↓
        • 血红蛋白尿：游离血红蛋白＞1300mg/L时出现（外观呈樱桃红色→棕黑色，尿潜血试验（+），尿镜检为RBC（-）。
        • 含铁血黄素尿：主要见于慢性血管内溶血
      • 血管外溶血
        • 高胆红素血症：游离胆红素增高为主（溶血时：总胆红素（TB）升高，以间接胆红素（IB）升高为主，直接胆红素正常或轻度升高（DB），肝功能基本正常范围。）
        • 粪胆原排出增多：可增至400～1000mg
        • 尿胆原排出增多
    • 提示骨髓幼红细胞代偿性增生
      • 网织红细胞增多：达0.05～0.2
      • 周围血液中出现幼红细胞：约1%，还可见豪-胶（Howell-Jolly）小体
      • 骨髓幼红细胞增生
      • 外周血涂片
        • 共同特点： 可出现红系增生旺盛征象，即 1、红细胞大小不均 2、何-乔小体 3、卡氏环 4、嗜多色红细胞 5、嗜碱点彩红细胞 6、有核红细胞 7、网织红细胞计数增高 可出现形态特异的红细胞
      • 骨髓象
        • 红系增生极度活跃，粒红比减小或倒置。有核红细胞可见核分裂相，伴有核畸形
    • 提示红细胞寿命缩短
      • 1、51Cr标记红细胞：正常25～35d。半衰期＜15d，说明溶血存在。
      • 2、红细胞形态改变：海因小体，红细胞内变性珠蛋白的包涵体
  • 血管内 or 血管外
  • 溶血的原因（综合判断）
    • 1、（直接抗人球蛋白试验）Coombs试验（AIHA）
      • 直接：诊断的重要指标
      • 间接：病情严重性判断
      • 阴性不能排出AIHA，药物免疫性溶血性贫血及同种免疫性溶血性贫血也可阳性
    • 2、酸溶血（Ham）试验阳性（PNH）
    • 3、血红蛋白电泳和碱变性实验：海洋性贫血
    • 4、异丙醇实验：不稳定血红蛋白病
    • 5、（酶的检测）高铁血红蛋白还原试验和变性珠蛋白小体（Heinz小体）生成试验：G-6PD缺乏症
    • 6、（抗人球蛋白试验）红细胞特殊形态：靶形RBC、镰形RBC、球形RBC
      • 正常人：直接、间接试验均阴性
      • 自身免疫性溶血性贫血：分为温抗体型（37℃条件下，IgG型）和冷抗体型（4℃条件下，IgM型）
      • 新生儿同种免疫溶血病：SLE、RA、HD、NHL可阳性
    • 7、红细胞渗透脆性
      • 增加：球形细胞↑→遗传性球形红细胞增多症
      • 减低：小细胞低色素性贫血→海洋性贫血、缺铁性贫血
• 六、诊断
  • 临床表现
    • 病史 →化学、物理感染、输血史 症状和体征→脾大、黄疸、血尿或酱油色小便
  • 实验室检查
    • 血红蛋白尿→Ham试验+，则考虑PNH Coombs(+)→自身免疫性 Coombs(-)→其它相关检查 血管内→异型输血、PNH、输注低渗液
• 七、治疗
  • 总的治疗原则
    • •病因治疗去除病因和诱因极为重要。 •如冷型抗体自体免疫性溶血性贫血应注意防寒保暖； •蚕豆病患者应避免食用蚕豆和具氧化性质的药物， •药物引起的溶血，应立即停药； •感染引起的溶血，应予积极抗感染治疗； •继发于其他疾病者，要积极治疗原发病。
  • 糖皮质激素
    • 为治疗温抗体型AIHA的主要药物。 强的松 1-1.5mg/kgd，有效后逐渐减量，小剂量维持3-6月。82%患者可获早期全部或部分缓解，但仅有13%～16%患者在撤除激素后能获长期缓解。
    • 激素作用机制： ① 作用于淋巴细胞及浆细胞，抑制抗体产生； ② 改变抗体对红细胞膜上抗原的亲和力； ③ 减少巨噬细胞上的IgG及C3受体，或抑制这些受体与红细胞相结合。
  • 脾切除术 有效率为60-70%
    • 适应证： ①遗传性球形红细胞增多症脾切除有良好疗效； ②自体免疫溶血性贫血应用糖皮质激素治疗无效时，可考虑脾切除术； ③地中海贫血伴脾功能亢进者可作脾切除术； ④其他溶血性贫血，如丙酮酸激酶缺乏，不稳定血红蛋白病等，亦可考虑作脾切除术，但效果不肯定。
  • 输血
    • •贫血明显时，输血是主要疗法之一。 •但在某些溶血情况下，也具有一定的危险性，例如给自体免疫性溶血性贫血贫血患者输血可发生溶血反应，给PNH病人 输血也可诱发溶血，大量输血还可抑制骨髓自身的造血机能,所以应尽量少输血。 •有输血必要者，最好输用生理盐水洗涤后的红细胞。 •一般情况下，若能控制溶血，可借自身造血机能纠正贫血。
  • 其它
    • 免疫抑制剂
      • 适应症：①激素和脾切除都不足以导致缓解者； ②脾切除有禁忌； ③激素量需10mg/d以上才能维持缓解者。
      • 常用免疫抑制剂 硫唑嘌呤、达那唑、霉酚酸酯、美罗华、环磷酰胺、氨甲蝶呤及环胞菌素等
    • 大剂量丙种球蛋白静脉注射或血浆置换术都可取得一定疗效，但作用不持久，有待进一步观察。
    • 并发叶酸缺乏者，口服叶酸制剂，若长期血红蛋白尿而缺铁表现者应补铁。但对PNH病人补充铁剂时应谨慎，因铁剂可诱使PNH病人发生急性溶血。