细胞信号传导

在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞（包含特异受体等）等构成。

细胞信号传导

• 细胞通讯与信号传导
  • 细胞通讯
  • 细胞的信号分子与受体
    • 信号分子
      • 气体性信号分子（gaseous signal molecules)：NO、CO；可以自由扩散，进入细胞直接激活效应酶产生第二信使。
      • 疏水性信号分子：主要是惱类激素和甲状腺素；可穿过质膜进入细胞，与细胞内核受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。
      • 亲水性信号分子：神经递质、局部介质和多数蛋白类激素；不能透过靶细胞质膜；通过与靶细胞表面受体结合，经信号转换，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞应答反应
    • 受体
      • 受体是一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子；绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂（如霍乱毒素受体和百日咳毒素受体），有的受体是糖蛋白和糖脂组成的复合物（如促甲状腺素受体）
      • 细胞内受体（intracellular receptor）：位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子 气体分子NO等；疏水性信号分子
        • 细胞表面受体
          • 离子通道偶联受体（ion channel-coupled receptors）
          • G 蛋白偶联受体（GPCRs）：细胞表面受体中最大家族
            • G-蛋白偶联受体的结构与作用机制
              • ①G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大的多样性家族。 ②G-蛋白是三聚体GTP 结合调节蛋白的简称，位于质膜内胞浆一侧，由Ga、Gβ、Gy三个亚基组成，G和Gy亚基以异二聚体形式存在，Ga和GBy 亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上。
              • 子主题
            • G-蛋白偶联受体（GPCR）所介导信号转导通路的共同元件
              • ①G-蛋白偶联受体均具有7次跨膜的α螺旋结构，N-端在细胞外侧，C-端在细胞胞质侧 ②均偶联一个三聚体G-蛋白，作为分子开关，促成该蛋白在“活化”与“失活”状态之间转换
              • ③均具有与质膜结合的效应器蛋白，包括离子通道蛋白、腺昔酸环化酶和磷酸脂酶C。 ④均具有参与反馈调节或导致受体脱敏的蛋白；受体脱敏 又称适应。
            • G-蛋白偶联受体（GPCR）所介导的细胞信号通路
              • 根据效应器蛋白不同
                • 激活离子通道
                  • 心肌细胞上M型乙酰胆碱受体激活G 蛋白开启 K+通道
                  • Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭
                  • 概要
                • 激活或抑制腺昔酸环化酶--以cAMP为第二信使
                  • 调控系统主要涉及5种蛋白组分：
                    • ①刺激性激素的受体(Rs) ②抑制性激素的受体（Ri) ③刺激性G 蛋白(Gs) ④抑制性G蛋白(Gi) ⑤腺酸环化酶（AC)
                  • 不同的受体-配体复合物或者刺激或者抑制腺昔酸环化酶活性
                    • ①刺激性激素与相应刺激性受体（Rs）结合，偶联刺激性三聚体G蛋白，刺激腺昔酸环化酶活性，提高靶细胞cAMP 水平
                      • Gs调节模型 :激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合， Gs的a亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出a和By ①a亚基活化腺昔酸环化酶，将ATP转化为cAMP ② By亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子
                    • ②抑制性激素与相应抑制性受体（Ri）结合，偶联抑制性三聚体G蛋白，抑制腺营酸环化酶活性，降低靶细胞cAMP水平
                      • Gi调节模型:①通过a亚基与腺昔酸环化酶结合，直接抑制酶的活性； ②通过By亚基复合物与游离Gs的a亚基结合，阻断Gsa亚基对腺昔酸环化酶的活化
                  • 蛋白激酶A（PKA)
                    • ①PKA是含有2个调节亚基和2个催化亚基四聚体，每个R亚基上有2个cAMP结合位点 ②cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A
                  • cAMP-PKA 信号通路
                    • 对真核细胞基因表达的调控
                      • 激素→G-蛋白偶联受体→ G-蛋白→腺昔酸环化酶→cAMP →cAMP 依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白（CREB）一基因转录
                    • 对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节
                      • 子主题
                • 激活磷脂酶C和以IP3和DAG作为双信使
                  • IP3-Ca2+信号通路
                    • Ca2+-CaM复合体与钙调素激酶 ①Ca2+通过Ca2+应答蛋白间接发挥作用。 ②钙调素（CaM）是真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白；含4个结构域，每个结构域可结合一个Ca2+。 ③Ca2+ 与CaM 结合形成活化态的Ca2+-CaM复合体，然后再与靶酶结合将其活化。 ④钙调素激酶（CaM kinase）是特别重要的一类靶酶。
                  • Ca+-NO-cGMP-活化的蛋白激酶G信号途径
                    • NO导致血管平滑肌舒张- ①NO发挥作用的主要机制是激活靶细胞内具有鸟苷酸环化酶活性的NO受体 ②cGMP的作用是通过cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）活化， 抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张。
                    • Ca2+-NO-cGMP-活化的蛋白激酶G 信号途径 作为血管内皮细胞应答乙酰胆碱GPCRs的激活，激活磷酸酯酶C， 通过IP3Ca2+/CaM激活NO 合酶（NOS)，在血管内皮细胞生成NO， 扩散至血管平肌细胞激活鸟昔酸环化酶，生成cGMP并作用于PKG， 导致血管平滑肌舒张。
                  • DAG-PKC信号途径
                    • PKC是Ca+和磷脂酰丝氨酸依赖性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶. ①短期生理效应” ②长期生理效应”
                    • DAG 通过两种途径终止作用：一是被DAG 激酶磷酸化形成磷脂酸，进入肌醇磷脂代谢途径；二是被DAG 脂酶水解成单脂酰甘油
                  • ①激活离子通道：直接激活（心肌细胞）； 间接抑制（视杆细胞，PDE) ②激活或抑制腺昔酸环化酶，以cAMP为第二信使 ③激活磷脂酶C，以IP3和DAG作为双信使
              • G-蛋白偶联受体（GPCR）所介导的细胞信号通路的生物学效应
                • 短期效应
                  • ·短期效应：酶活性调节或离子通道开闭，引起细胞代谢或功能改变
                • 长期效应
                  • ·长期效应：激活或抑制相关基因转录
          • 酶联受体（enzyme-linked receptors）一类是受体胞内结构域具有潜在酶活性，另一类是受体本身不具酶活性，而是受体胞内段与酶相联系
        • 细胞内受体介导的信号传导
          • 亲脂性小分子：类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素受体在细胞核内
          • 个别亲脂性小分子（：如前列腺素）受体在细胞质膜上
        • 细胞内核受体及其对基因表达的调节
          • 3个功能域 ①C端激素结合结构域 ②中部DNA 或Hsp90 结合结构域 ③N端转录激活结构域
          • 激素-核受体复合物与激素反应元件（HRE）结合，诱导基因活化： ①快速的初级反应阶段（少数特殊基因）②延迟的次级反应阶段(对初级反应放大)
      • ·细胞表面受体（cell-surface receptor）：主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子 亲水性信号分子
        • 子主题
      • 两类基本的细胞应答反应 快反应（短期反应）： 1.改变细胞内特殊的酶类和其 他蛋白质的活性或功能，进 而影响细胞代谢功能或细胞 运动等 慢反应（长期反应）：通过修饰细胞内转录因子刺激或有时阻遏特异靶基因的表达，从而改变细胞特异性蛋白的表达量
    • 第二信使
      • 第二信使学说
        • ·第二信使学说（second messenger theory)：胞外化学信号(第一信使)不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，导致产生胞内信号（第二信使），从而引发靶细胞内一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。
      • 第二信使
        • 第二信使（second messenger)是指在胞内产生的非蛋白类小分子，其浓度变化（增加或减少）应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白质的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能。 目前公认的第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3
    • 分子开关
      • 分子开关（molecular switches）是指在细胞信号转导过程中，两类在进化上保守的胞内蛋白，它们分别通过激活机制和失活机制精确控制细胞内一系列信号传递的级联反应。
        • GTPase分子开关调控蛋白
          • GTPase超家族： ①三聚体GTP 结合蛋白 ②单体 GTP结合蛋白
        • 蛋白激酶/蛋白磷酸水解酶
          • 通过蛋白激酶(protein kinase)使笔蛋白磷酸化， 通过蛋白磷酸水解酶，使现蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性。
        • 钙调蛋白
          • ①每个CaM分子具有4个Ca+离子结合位点 ②CaM 通过与Ca2+的结合或解离而分别处于活化或失活的“开启”或“关闭”状态 ③Ca2+-CaM复合物可结合多种酶及其它靶蛋白，修饰其活性
            • 子主题
  • 信号传导系统及其特性
• 细胞信号传导的整合与控制
  • 细胞对信号的应答反应具有发散性或收敛性特征
  • 蛋白激酶的网格整合信息
  • 信号的控制：受体的脱敏与下调
• 介导并调控细胞基因表达的受体及信号传导
  • 酶连受体及其介导的细胞信号传导通路
    • 受体酪氨酸激酶和细胞因子受体的结构特征与作用机制
    • 受体酪氨酸介导的Ras-MAK激酶信号通路
    • 细胞质因子受体与JAK/STAT信号通路
    • PI3K-PKB（Akt）信号通路
    • TGFβ受体及其TGFβ-Smad信号通路
  • 其他调控基因表达的细胞表面受体及其介导的信号传导通路
    • Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路
    • NFkB和Notch信号通路
• 主题
  • G-蛋白偶联受体的结构与作用机制
    • G-蛋白偶联受体的结构与作用机制
    • G-蛋白偶联受体所介导的细胞信号传导通路
    • 子主题