病理学9：泌尿系统疾病

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泌尿系统疾病

• 肾小球肾炎
  • 定义
    • 一类以肾小球损害为主的超敏反应性疾病，大多数是由抗原抗体复合物引起
    • 分类
      • 原发性
      • 继发性
        • 狼疮性肾炎
        • 紫癜性肾炎
  • 病因和发病机制
    • 循环免疫复合物型肾炎
      • 抗原多为可溶性抗原，抗原抗体复合物可以在血清中找到
      • 内源性抗原
        • 巨球蛋白
        • 甲状腺球蛋白
        • 癌胚抗原
      • 外源性抗原
        • 细菌
        • 病毒
        • 寄生虫
        • 真菌
        • 立克次体和螺旋体
        • 药物、毒素、动物血清……
      • 免疫荧光
        • 沉积于系膜区：团块状
        • 沿着肾小球毛细血管襻排列：线状
    • 原位免疫复合物型肾炎
      • 由内源性组织抗原或植入的带正电荷的阳离子分子引起
      • 抗肾小球基膜型肾炎
        • 抗原为GBM中IV型胶原的α3链中的非胶原性功能域——NC1（Goodpastrue抗原）
        • 血清中可检测到相应的抗体
        • 肺泡壁毛细血管基膜中有与NC1相似的成分，可与抗体结合，引起肺出血性肾炎综合征
      • 特发性膜性肾病
        • 抗原为足细胞膜上的PLA2R
        • 血清中可检测到相应的抗体
        • 后果
          • 诱发基膜炎性改变和增厚，产生蛋白尿
          • 沿着肾小球毛细血管基膜有连续的IgG和补体排列沉积
          • 电镜可见上皮下区有电子致密物沉积
      • Heymann肾炎
        • 大鼠的膜性肾病模型
        • 抗原为gp330，来自于近端小管上皮刷状缘的成分，可表达于足细胞
        • 上皮下区有IgG沉积
    • 其他肾小球损伤机制
      • 常见的是足细胞的损伤
        • 足突消失、空泡样变、胞体回缩、从基膜上脱离
        • 与特异性骨架蛋白比如nephrin和podocin突变有关
  • 基本病理变化
    • 病变的分布
      • diffuse：整个肾脏弥漫性
      • focal：仅有部分肾小球受累
      • global：整个肾小球受累
      • segmental：肾小球的某个血管袢受累
    • 细胞增多
      • 固有细胞增生
        • 内皮细胞
          • 常发生于急性炎症的改变，比如新月体性肾炎、急性弥漫增生性肾炎
          • 常伴有细胞的肿胀
          • 血管里经常出现血栓
          • 总体上导致毛细血管的管腔狭窄甚至闭塞，进而减少肾小球的滤过率
          • 导致少尿、血尿等肾炎综合征
        • 系膜细胞
          • 是多种肾炎的最常见改变
          • 常伴有系膜基质的增生
          • 有时可见到基质插入到内皮下，造成血管壁的增厚
          • 系膜细胞的增生是导致整个肾小球发生硬化的重要原因之一
          • 当系膜基质形成过多，并发生节段性毛细血管襻硬化时，可形成以扩大系膜区为中心的分叶状，常见于膜性增生性肾炎、狼疮性肾炎等
        • 上皮细胞
          • 壁层上皮细胞增生可在肾小囊内形成细胞团块，即为早期的细胞型新月体
          • 进展到晚期以后，在巨噬细胞分泌的bFGF的作用下，最终变为纤维型新月体
          • 可以阻塞肾小球尿极，导致肾小球血流量的严重减少和囊内压的升高
          • 新月体是一种严重病变，往往预后不佳
      • 外来细胞滞留或浸润
        • 白细胞
    • 基膜增厚
      • 原因
        • 免疫复合物沉积，导致基膜包围免疫复合物而增厚
        • 系膜基质插入内皮下
      • 形态
        • 管腔轮廓清晰，形状圆润
      • 后果
        • 导致基膜裂隙的形成，负电荷减少，通透性增加而导致蛋白尿
        • 基膜增厚太多时，会压迫毛细血管，造成毛细血管管腔狭窄甚至闭塞，从而使得肾小球发生玻璃样变
    • 坏死和炎性渗出
      • 常出现于急性炎症
      • 血管壁发生纤维蛋白样坏死——血浆蛋白渗出和积聚，炎症细胞浸润，红细胞漏出，血管内纤维蛋白血栓形成
      • 管型
        • 原尿中的蛋白、红细胞等在肾小管内浓缩、凝聚，形成圆柱形团块
    • 硬化和玻璃样变
      • 上述病变的最终结果
      • 硬化
        • 系膜基质增多和基膜增厚，导致IV型胶原增多
      • 玻璃样变
        • 新月体纤维化和渗出物机化，导致I、III型胶原增多
      • 硬化后的肾小球毛细血管襻塌陷、管腔闭塞，形成玻璃球
  • 肾炎的临床病理联系
    • 肾炎综合征nephritic syndrome
      • 细胞增生
        • 少尿
        • 氮质血症
        • 高血压
          • RAS继发性工作
      • 毛细血管壁炎症浸润而损伤
        • 血尿
    • 肾病综合征nephrotic syndrome
      • 疾病
        • 儿童：脂性肾病
        • 成年人：膜性肾炎、膜性增生性肾炎
      • 症状
        • 蛋白尿
        • 低蛋白血症
        • 脂质尿
        • 高脂血症
        • 三高一低
      • 病理
        • 基膜通透性增加，负电荷丧失
    • 急性肾损伤
      • 严重的肾小球疾病、急性肾小管损伤、间质性肾炎、血管病变等导致不同程度的急性肾功能异常
      • 少尿、无尿、近期出现氮质血症
  • 以肾病综合征为表现的肾小球肾炎
    • 微小病变病MCD/脂性肾病/足突病
      • 临床特点
        • 多发于2-6岁的儿童
        • 高度选择性蛋白尿（白蛋白）为特征
        • 激素治疗良好，少数进展恶化
      • 病因和发病机制
        • T细胞功能异常，导致nephrin表达受到影响
      • 病理变化
        • 大体改变
          • 大白肾
          • 皮质有黄色的条纹，为肾小管吸收了脂质所致，所以也称为脂性肾病
        • 镜下改变
          • 足细胞足突广泛消失，所以也称为足突病，上皮细胞大量微绒毛产生
          • 肾小球形态大致正常
          • 肾近端小管上皮细胞内有大量的脂质空泡和玻璃样小滴
    • 局灶节段性肾小球硬化症FSGS
      • 临床特点
        • 多发于儿童
        • 肾病综合征，但是蛋白尿并没有选择性
        • 有些患者可能出现肾炎综合征表现，比如血尿、氮质血症、高血压等，因此有的学者认为FSGS由MCD进展而来
        • 以肾小球毛细血管襻节段性硬化和玻璃样变为主要特征
        • 预后较差，对激素治疗不敏感
      • 病因和发病机制
        • 继发性
          • 继发于全身性疾病，比如HIV、海洛因成瘾、镰状细胞病、IgA肾病等
        • 原发性
          • 原因不明
        • 足细胞损伤是关键因素
      • 病理变化
        • 部分肾小球的毛细血管襻呈节段性分布的硬化和透明扬鞭，局部毛细血管壁增厚，管腔狭窄、闭塞
        • 病变处的血管丛常与球囊壁发生粘连，最后发展为全小球的硬化
        • 肾小管萎缩、肾间质炎症、纤维化的改变比较明显
        • 免疫荧光法可见节段性硬化病灶内有IgM和C3沉积
        • 系膜基质可节段性增多，并有基膜样物质形成，可沿着内皮下间隙扩展到毛细血管襻周边部
        • 常有足细胞足突的广泛消失
    • 膜性肾炎MGN
      • 临床特点
        • 成人肾病综合征的主要原因
        • 多见于30-60岁青壮年
        • 肾小球毛细血管基膜外侧上皮下区大量的免疫复合物沉积，进而引起毛细血管基膜弥漫、均匀一致增厚为主要特征，因此肾小球常无明显炎症病变
        • 起病隐匿，病程长，大多为进行性
      • 病因和发病机制
        • 一种慢性的免疫复合物型肾炎
        • 继发性
          • 外源性抗原
            • HBV、血吸虫、疟原虫、梅毒螺旋体、重金属、青霉胺
          • 内源性抗原
            • 甲状腺球蛋白、DNA、肿瘤抗原
        • 原发性
          • PLA2R为抗原，可见上皮下区有大量的补体沉积
      • 病理变化
        • 大体改变
          • 大白肾
          • 晚期体积缩小，表面呈细颗粒状
        • 镜下改变
          • 毛细血管壁均匀一致弥漫性增厚
          • 银染色可见有钉状突起，实为增厚的基膜
          • 钉状突起之间为免疫复合物沉积（经过Masson染色法可以证实）
          • 分期
            • I
              • 上皮下区电子致密物沉积伴足突消失
            • II
              • 电子致密物沉积伴钉状突起形成
            • III
              • 电子致密物被新生的基膜包围
            • IV
              • 沉积物被分解留下基膜内不规则的电子透明区
          • 沉积后基膜包裹，包裹后沉积物消失，留下空隙，最终又被填充，导致基膜极度增厚，毛细血管管腔下肢啊，甚至闭塞，导致肾小球硬化及玻璃样变
          • 肾小管上皮肿胀，常有玻璃样小滴和脂肪空泡
    • 膜性增生性肾炎MPGN/分叶状肾炎
      • 临床特点
        • 大部分病理为肾病综合征，可有低补体血症
        • 少部分有肾炎综合征的改变
        • 进展缓慢，病变为进行性，大多数病人较长时间以后变为慢性肾功能不全
      • 病因和发病机制
        • 继发性
          • 全身性疾病
        • 原发性
          • I型
            • 绝大多数为慢性免疫复合物型肾炎，通过经典或旁路途径激活补体
          • DDD（II型）
            • 血清内存在活动的C3肾炎因子，属于自身抗体，可以激活旁路中的C3转换酶，稳定激活通路
      • 病理变化
        • 大体改变
          • 没有明显改变，晚期肾脏体积缩小，表面为细颗粒状
        • 镜下改变
          • 系膜细胞明显增生，系膜基质明显增多，可沿着内皮下间隙扩展
          • 基膜呈现双轨状改变，血管壁不规则增厚
          • 整个毛细血管襻呈现以扩大系膜区为中心的分叶状，又称为分叶状肾炎
          • 严重病例中可有新月体形成
          • 肾小管上皮细胞萎缩、蛋白管型形成
          • 肾间质纤维化和慢性炎症细胞浸润也比较严重
          • 晚期肾脏可有继发性高血压的血管病变，比如细动脉玻璃样变
          • 免疫荧光
            • I型
              • IgG和C3颗粒状沉积，可有其他补体的沉积
            • DDD
              • C3不规则颗粒-线状沉积，没有其他补体的沉积
          • 电镜检查
            • I型
              • 免疫复合物主要沉积在内皮下和系膜区，偶尔见于上皮下区
            • DDD
              • 沉积于肾小球基膜内，也可见于肾球囊和肾小管基膜内，呈现不规则的飘带状
  • 以肾炎综合征为表现的肾小球肾炎
    • 急性弥漫性增生性肾炎/急性肾炎/毛细血管内增生性肾炎/急性感染后肾炎
      • 临床特点
        • 常有感染，尤其是A族乙型溶血性链球菌感染，造成丹毒、猩红热、咽喉炎等
        • 好发与儿童
        • 临床上表现为肾炎综合征，少尿、血尿、氮质血症、高血压等
        • 预后良好，少数病例会恶化或迁延不愈
      • 病因和发病机制
        • 尤其是A族乙型溶血性链球菌感染，其他会有葡萄球菌、肺炎链球菌、病毒等
        • 引起免疫反应的细菌抗原成分被称为endostreptosin胞质抗原和肾炎-纤溶酶结合蛋白
        • 起病前常有这类细菌感染史，表现为咽喉炎、猩红热、丹毒等，血清学检查可见抗链球菌溶血素O升高、循环免疫复合物形成、补体水平下降
      • 病理变化
        • 大体改变
          • 大红肾、蚤咬肾
          • 皮质增宽，有出血点
        • 镜下改变
          • 弥漫性分布的细胞增生，包括系膜细胞和内皮细胞
          • 肾小球可见多量中性粒细胞和单核细胞的浸润，急性发作
          • 毛细血管管腔狭窄或闭塞，可见增生的细胞围成线状的管腔，与单纯的系膜细胞增生可区别，单纯的系膜细胞增生可见一团团的细胞增生，管腔相对清晰、开放
          • 严重病例中可见毛细血管壁纤维蛋白样坏死，管腔内可有微血栓形成
          • 肾球囊壁层上皮细胞增生，可形成新月体，该类病人预后较差
          • 肾近端小管上皮细胞肿胀和玻璃样变，因为失去了出球小动脉血液的营养
          • 部分肾小管管腔内有管型，如红细胞、蛋白和颗粒管型等
          • 肾间质有不同程度的充血、水肿和少量淋巴细胞和中性粒细胞浸润，为血管壁受到破坏的改变
          • 免疫荧光
            • IgG、C3沿着毛细血管襻和系膜区分布，呈现大小不等的颗粒状荧光，“星空现象”
          • 电镜
            • 血管基膜上皮下区出现电子致密物沉积，状如驼峰
            • 足突部分融合
    • IgA肾病/Berger病
      • 临床特点
        • 以儿童和青壮年多见
        • 多数病理为复发性肉眼血尿和镜下血尿，或持续性的蛋白尿
        • 为最常见的肾炎
        • 多数患者血清汇中有多聚体的IgA和循环IgA免疫复合物升高的表现
        • 进展缓慢
      • 病因和发病机制
        • 继发性
          • 全身性疾病，如过敏性紫癜、肝病、肠道疾病等（与黏膜免疫有关）
        • 原发性
          • IgA糖基化异常，清除减少
      • 病理变化
        • 差异明显
        • 常见系膜细胞增生和系膜基质的增多
        • 分类
          • 局灶节段性（局灶增生型）
            • 可发展为局灶性或球性的硬化
          • 弥漫球性（系膜增生型）
          • 偶尔可表现为新月体性肾炎
        • 免疫荧光
          • IgA集中分布于系膜区，呈现颗粒状或融合团块状
        • 电镜观察
          • 系膜区免疫复合物沉积，早期为结节状，以后呈现弥漫性分布
    • 新月体性肾炎/快速进行性肾炎
      • 临床特点
        • 较为少见，成人患病多
        • 预后很差
        • 以严重的少尿和氮质血症为特征，很快进展为肾衰竭和尿毒症
        • 肾小球50%以上出现新月体
      • 病因和发病机制
        • I型
          • 抗基膜型，继发于肺出血肾炎综合征，此因抗肾小球基膜抗原的抗体所致
        • II型
          • 免疫复合型，抗原抗体复合物沉积，并发于感染后肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、紫癜性肾炎等
        • III型
          • 少免疫型，没有抗基膜抗体或免疫复合物存在，但是血清中存在抗中性粒细胞胞质的抗体ANCA
        • 此三种类型中都有未知原因的新月体性肾炎，称为特发性新月体性肾炎
      • 病理变化
        • 大体改变
          • 大白肾
            • 两肾对称性肿大、苍白
            • 皮质表面常有点状出血
        • 镜下改变
          • 弥漫性分布的新月体，球囊壁层上皮细胞增生和但和巨噬细胞浸润形成
          • 起初为细胞型新月体，还可以在激素的治疗下吸收
          • 一段时间后进展为纤维型新月体，可见大量的梭状的纤维和细胞
          • 肾小球进而纤维化，血管袢也有纤维蛋白样坏死、内皮细胞和系膜细胞增生、炎症细胞浸润
          • 肾小管上皮缺血而出现细胞肿胀和因为蛋白被吸收而产生细胞玻璃样变，严重时萎缩坏死
          • 肾间质常有炎症细胞浸润、水肿和纤维化
          • 免疫荧光
            • 抗基膜型：IgG和C3线状荧光
            • 免疫复合型：颗粒状荧光
            • 少免疫型：没有荧光
          • 电镜观察
            • 基膜局灶性破裂或缺损
  • 慢性硬化性肾炎/慢性肾炎
    • 临床特点
      • 是各种肾炎的终末期改变
      • 多见于成年人
      • 最终可发展为尿毒症，只能进行透析治疗或者肾移植
      • 临床表现
        • 贫血衰弱
          • EPO分泌不足，大量的代谢产物在血液内积聚可抑制骨髓造血功能或促进溶血
        • 多尿、夜尿
          • 只有少部分肾单位在工作，滤过速度加快，重吸收功能变差
        • 等渗尿或低渗尿
          • 重吸收变差
        • 高血压
          • 肾间质纤维化导致肾组织缺血严重，继发性引起肾素-血管紧张素系统工作，导致血压升高，动脉壁硬化
        • 氮质血症
          • 不能有效排出代谢废物，血浆中尿素和肌酐明显增高，磷酸盐滞留，酸性代谢产物滞留，出现代谢性酸中毒
        • 尿毒症
    • 病因和发病机制
      • 继发性：各种肾炎
      • 原发性：起病隐匿
    • 病理变化
      • 大体改变
        • 颗粒状固缩肾
          • 两肾对称性缩小
          • 质地变硬
          • 表面红褐色和弥漫的细颗粒状
      • 镜下改变
        • 大部分肾小球（75%）以上出现了硬化和玻璃样变，所属的肾小管也萎缩消失，组织纤维化收缩，因此整个肾脏的体积缩小
        • 少部分肾小球出现代偿性增大，形成表面的细颗粒，主要表现为肾小球体积增大，肾小管扩张，出现各种管型，以蛋白管型为主
        • 肾间质炎性浸润，纤维组织明显增生
        • 肾细动脉壁玻璃样变，小动脉内膜纤维性增厚
        • 终末期肾
          • 进入晚期以后，其病理改变将难以与高血压肾病、间质病变区分
          • 表现为
            • 间质纤维化、炎性浸润
            • 肾单位破坏
            • 血管壁玻璃样变
• 肾小管-间质性肾炎
  • 肾盂肾炎
    • 临床特点
      • 细菌直接引起
      • 以肾盂、肾黏膜、肾间质炎症改变为主
      • 不是两侧肾同时受累
      • 尿道刺激症状：尿频、尿痛、尿急
      • 脓尿或白细胞尿为主
      • 女性为主
    • 病因和发病机制
      • 革兰氏阴性菌多见
      • 血源性感染（下行性感染）
        • 多为金黄色葡萄球菌
        • 病因为败血症或细菌性心内膜炎
        • 通过血液流动入肾，累及毛细血管网，造成其栓塞、局部化脓性炎症
        • 然后依次累及肾小管、肾盏和肾盂
      • 上行性感染
        • 更为常见
        • 多因为下尿道感染
        • 细菌经过输尿管上行或者输尿管周围的淋巴管上行至肾
        • 感染的细菌多为大肠埃希菌
    • 类型及病理变化
      • 急性肾盂肾炎
        • 临床特点
          • 是肾盂、肾盏黏膜和肾间质为主的急性化脓性炎症
          • 多见于小儿、妊娠期妇女和男性老年人（患有前列腺肥大）
          • 起病急骤，多有全身性症状：发热、寒战、血液白细胞增多等以及尿液的改变，如脓尿、菌尿、血尿等
          • 肾肿大和肾包膜炎产生，患者主诉腰部酸痛，可有肾区的叩击痛，双侧输尿管点和肋腰点有压痛
          • 有膀胱刺激症状
          • 炎症病灶不规则分布，因此肾功能损害不是特别明显，少有氮质血症和高血压
          • 预后良好，一般在短期内治愈，但是注意用药要足，否则容易复发
        • 大体改变
          • 脓肿肾
            • 体积增大充血
            • 可见多个黄色隆起的囊肿，周围有充血出血带
            • 切面现实肾盂、肾盏内积聚脓液、黏膜充血、出血和水肿
            • 髓质内可见到黄色条纹状病灶，并向皮质伸展，有时病灶相互融合成大小不等的脓肿
        • 镜下改变
          • 肾间质化脓性炎症
          • 逐渐波及肾单位，可见肾小管内有中性粒细胞
      • 慢性肾盂肾炎
        • 临床特点
          • 可从急性发展来，也可以原发性
          • 类似急性肾盂肾炎的表现，但是全身症状不明显
          • 晚期可发生高血压和氮质血症
          • 经常反复发作，发作期间的症状与急性肾盂肾炎相似
          • 较早累及肾小管，患者可出现多尿、夜尿等症状
          • 肾乳头萎缩、肾盂和肾盏因为瘢痕收缩而变形均可以通过肾盂造影、CT等观测到
          • 如果频繁发作，广泛累及肾脏时，会导致高血压和慢性肾功能不全
        • 大体改变
          • 疤痕肾
            • 肾脏体积缩小、质地变硬、外形不规则、表面高低不平
            • 有数量、大小不等的凹凸瘢痕，形态不规则，略呈马鞍状
            • 肾盂、肾盏变形，黏膜粗糙增厚，肾乳头常萎缩变钝，部分上皮鳞化或脱落
            • 皮质变薄、皮髓质交界不清楚
        • 镜下改变
          • 肾小管萎缩、间质纤维化、慢性炎症细胞浸润（急性发作时也可以有中性粒细胞）
          • 肾小球囊壁纤维性增厚，部分发生玻璃样变
          • 残余的肾小管发生代偿性扩张，充满蛋白管型，类似于甲状腺腺泡（不是特异性改变）
  • 药物诱导性间质性肾炎
• 泌尿系统肿瘤