导图社区 人卫第九版 流行病 第七章 实验流行病学研究
这是一篇关于人卫第九版 流行病 第七章 实验流行病学研究的思维导图，包含现场试验和社区干预试验、优点与局限性、临床实验等。
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第七章 实验流行病学研究
第一节 概述
概念*
又称干预试验
研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果
关键词：随机分组，干预，随访，结局，比较
基本原理
基本特点
前瞻性研究
干预在前，效应在后
研究对象随机分组
控制研究中的偏倚和混杂
具有均衡可比的对照组
对象均来自同一总体的样本人群，
有干预措施
与观察性研究的一个根本的不同点
主要类型*
治疗性试验: 临床试验
是以病人为研究对象，来判定药物或治疗方法是否安全、有效的医学研究
预防性试验: 现场试验
以自然人群作为研究对象的实验研究，常用于评价疾病预防措施的效果，如评价疫苗预防传染病的效果
干预单位通常是个体
社区干预试验
是以社区人群整体作为干预单位
常用于某些不便于落实到个体的干预措施效果的评价
真实验：随机对照试验，具备四个基本特征的实验
指在有对照的试验中，受试者进入处理组或对照组是随机分配的
类实验：缺少其中任何一个或几个特征的实验
不能做到随机分组或没有平行对照的实验
第二节 临床试验
概念
是以已确诊患有某病的病人作为研究对象，以临床治疗措施(药物或治疗方案)为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价
基本原则
对照原则
目的是为了排除非研究因素的干扰
要求两组的研究对象必须具有可比性
随机化原则
随机抽样和随机分组
临床试验中的随机化主要是随机分组
盲法原则
为避免信息偏倚，在设计和实施时可采用盲法，研究者或研究对象预先不知道干预措施的分配，从而使得研究结果更加可靠、真实
重复原则
指在相同的条件下重复试验的过程
重复是消除非处理因素影响的一重要手段
临床试验的可重复性，要求试验必须有一定的样本含量，并且符合统计学要求
分期
Ⅰ期临床试验
是指在10~30例志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据
Ⅱ期临床试验
是指以100~300例病人作为研究对象，对治疗作用进行初步评价
目的
初步评价药物对目标适应证病人的治疗作用和安全性
为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据
Ⅲ期临床试验
治疗作用确证阶段通常研究对象为1000~3000人
进一步验证药物对目标适应证病人的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据
Ⅳ期临床试验
新药上市后的应用研究阶段
考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应
评价在普通或者特殊人群中药物使用的利益与风险关系，以及改进给药剂量等
设计与实施*
确定研究的问题与目的
随机对照试验的研究目的
评估效果不明或可疑的药物
研究一种药物的剂量效应关系
比较不同给药方式的效果差别
评估老药新用的效果
比较不同药物的效果
研究药物间的交互作用
确定药物在特定病人或环境下的效果
重复验证重要的研究
研究对象的确定
选择研究对象的原则
尽可能选择症状体征明显的对象
从该治疗中可能获益最大且受害最小的人群，也是最易检出疗效的人群
研究者特别关心的人群，如儿童或老年人
治疗效果不明确或可疑的人群
尽量选择依从性好的研究对象
选择研究对象的标准
诊断标准
纳入标准
排除标准
研究对象的范围
入选标准
界定了研究者希望未来使用该干预措施或该研究结果的病人范围
疾病的严重程度
有无并发症和伴发症
病人的年龄、性别
病史和既往治疗史
决定因素
不良反应可能出现的大小
是否有不适应该治疗的指征
对治疗的依从性
退出和失访的可能性
研究可能检出疗效的大小，即统计的把握度
其他可能影响研究质量的因素
结局的确定与测量
结局特指干预可能影响或改变的事件、指标或变量，如痊愈和死亡，它们是随机对照试验用来估计效果必须收集的资料
一种疾病有很多可能的结局，一种干预措施可能会影响一种、多种或所有相关的结局
确定样本量*
样本含量的估计
试验组和对照组差异的大小是决定样本量大小的主要因素
两组差值(即率差或均数差)越大，所需样本量越小；反之，两组差异越小，所需样本量就越大
如果观察指标为计数资料，结局事件在人群中发生的频率越低，所需的样本量越大
如果观察指标为计量资料，个体间的差异(即方差或标准差)越大，所需的样本量越大
检验的显著性水平α(I类错误的概率)
检验效能1-β(β为Ⅱ类错误的概率)
α和β规定得越小，所需样本量越大
影响样本含量大小的因素
样本量计算公式
计数资料样本量大小的计算
计数资料：有效率、生存率、死亡率……
计量资料样本量的计算
计量资料：身高、体重、血压……
式中σ:估计的标准差，d:两个样本均数之差(一般为期望值),Zα、Zβ和N与上述相同
注意事项
是一组人群(试验组或对照组)的大小
如果两组人数相等，则全部试验所需要的样本量为2N
试验中α和β值一般由研究者根据需要确定，如果希望结果更可靠，可选择数值小的α和β值，则样本量就会大些
计算样本量的基础上增加10%~15%预防失访
设立严格的对照*
为什么要设立对照？*
消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚
有助于确定治疗的副作用或疾病本身的并发症
不能预知的结局
一般人口学特征、免疫水平、精神状态、遗传等因素的个体差异对干预效果的影响
疾病自然史
一些疾病有季节性、周期波动性或有自愈倾向
向均数回归
实际工作中，一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象
霍桑效应*
指当研究对象知道正在进行的研究工作的内容时，会产生一种心理或生理效应，从而改变他们的行为通常指正性作用
安慰剂效应*
当研究对象使用安慰剂后，虽然没有真正的药理作用，但由于心理暗示作用会使机体产生一些积极的心理和生理反应
常用对照方法
标准对照(standard control)或称阳性对照
是以现行最有效或临床上最常用的药物或治疗方法作为对照，用以判断新药或新疗法是否优于该常用药物或疗法
安慰剂对照(placebo control)或称阴性对照
安慰剂常用没有任何药理作用的淀粉、乳糖、生理盐水等制成
注意
安慰剂的剂型和外观尽量与试验药物相同，而且对人体无害，以利于盲法试验
要掌握安慰剂的使用指征，此种对照由于病人未得到治疗，故应限于研究那些目前尚无有效药物治疗方法的疾病，或在使用安慰剂期间，对病情和预后基本没有影响，否则不应使用安慰剂对照
交叉对照
甲组先用试验药，乙组先用对照药一个疗程结束后，间隔一段时间以消除治疗药物的滞留影响，然后甲组再用对照药，乙组再用试验药，最后分析和比较疗效
两次治疗的间隔时间因疾病的症状或药物残留作用的时间长短而应有所不同
研究药物应用先后顺序对治疗结果的影响，以及研究药物最佳配伍时应用
互相对照
同时研究几种药物或治疗方法时，可以不设专门的对照，分析结果时，各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法
自身对照
同一研究对象中应用试验和对照的方法
随机分组
随机化是指所有的对象均按照预先设定的概率被分配到试验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或客观原因的影响
使组间有可比性，平衡已知与未知混杂因素，减少人为因素造成的选择偏倚，提高研究结果的真实性
原则
分组前，受试者和研究者不能事先预知或推测分组情况
随机≠随便，每个受试者有均等机会分配到任何一组
分类
简单随机化
常用的方法是利用随机数字表或随机排列表，也可用抽签或抛硬币等方法
优点：简单易行，随时可用
缺点：易造成组间不平衡，特别是在样本量较小的研究；工作量大，不适用于大样本研究
区组随机化
基本方法是将特征(如年龄、性别、病情等)相近的一组受试对象作为一个区组，再将每个区组内的研究对象进行随机化分组
分组过程中，可尽量保持试验组与对照组病例数一致，并可根据实验要求设计不同的区组
每个区组内处理组和对照组人数相等，分配更加平衡
分层随机化
按主要临床特点或预后因素将研究对象分为1-3层，再运用随机化方法将每层内的研究对象分到试验组和对照组
优点
两组的临床特征比较相近，增加组间可比性，结论更可靠
群众易接受、节省人力物力、控制沾染
缺点
抽样误差大
应用盲法
为了消除人(包括研究对象、观察者及资料整理和分析者)的主观心理因素对临床试验研究结果产生的干扰作用
盲法的应用可避免来自受试者、研究者及相关人员主观偏见带来的信息偏倚
单盲试验
研究对象不知道自己的分组和所接受处理情况，但观察者和资料收集分析者知道
方法简便，容易进行
观察者知道受试者分组的情况，对受试者的健康和安全有利
减少来自研究对象的偏倚
不能防止来自观察者的观察性偏倚
双盲试验
研究对象和观察者都不知道分组情况，也不知道研究对象接受的处理措施
较复杂，执行起来也比较困难
可因种种原因遭到破坏
试验药的制剂应防止破密，试验药和安慰剂两种制剂的颜色、气味、大小、外形要相同，甚至容器和外包装也要一样，一般常用胶囊制剂
保证试验对象的安全
不宜用于危重病人
有特殊副作用的药物容易破密
三盲试验
研究对象、观察者和资料整理分析者均不知道研究对象的分组和处理情况，只有研究的组织者知道
减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况
减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证
质量控制
资料分析
收集资料
分析资料
有效率
治愈率
病死率
不良事件发生率
生存率
相对危险度降低
绝对危险度降低
ARR=对照组事件发生率-实验组事件发生率
需治疗人数
偏倚及其控制*
常见偏倚*
失访
研究对象因迁移或其他疾病死亡等而造成失访，从而破坏了原有样本的代表性
干扰
是指实验组额外接受了与实验效应一致的其他处理措施，从而造成人为夸大疗效的假象
沾染
是指对照组患者额外的接受了试验组药物，造成人为夸大对照组疗效，从而低估效应的现象
偏倚的控制
排除
随机分配研究对象之前，应进一步筛查研究对象，凡是治疗或干预措施的禁忌证者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者以及不符合标准的研究对象，均应予以排除
提高试验对象的临床依从性
临床依从性是指病人在临床试验中执行医嘱的程度完全执行医嘱者为依从性好，反之为不依从或依从性不好
试验组病人不遵守试验规程，相当于退出试验组；而对照组病人不遵守对照规程私下接受干预措施，相当于加入试验组
降低试验对象的失访率
尽量减少失访，一般要求失访率不超过10%
第三节 现场试验和社区干预试验
概述
均是以社区人群作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群
评价疫苗、药物或其他措施预防疾病的效果
评估病因和危险因素
评价卫生服务措施的质量
评价公共卫生策略
设计与实施中应注意的问题
结局变量的确定
主要结局变量通常为减少发病或死亡
中间结局变量，如疫苗的抗体反应、危险行为的改变等
资料收集
需建立社区登记系统来收集结局资料
减少失访
现场试验比临床试验更容易存在失访问题
估计样本量时可适当增加一定的数量
选择现场以及人群也要考虑到便于随访的问题
避免组间“沾染”(串组)
现场的情况很复杂，受试者行为受很多因素影响，易串组
注意控制混杂因素
不是随机分组，两组间的特征可能差异较大
评价指标
保护率
效果指数
抗体阳转率
第四节 优点与局限性
通过随机分配，可以平衡实验组和对照组中已知的和未知的混杂因素，提高两组可比性，减少了偏倚
前瞻性研究，同步比较干预组与对照组研究前后，结局自始至终变化
局限性
设计和实施比较复杂，如严格控制和对照，在实际工作中有时难以做到
受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以致会不同程度的影响实验结果推论到总体
有时需要随访较长的时间，因此依从性不易做得很好，影响实验效应的评价
由于长期的随访，因为死亡、退出、搬迁等造成的失访难以避免，从而影响研究的真实性
有时对照组不使用药物或其他疗法，只使用安慰剂；或者受试药物的疗效不如传统药物或存在副作用，就会存在伦理学问题
