矽肺的治疗

这是一个关于矽肺的治疗的思维导图，总结了抑制炎症和缓解纤维化、 支气管肺泡灌洗法、间充质干细胞(BMSCs)疗法、肺移植疗法等。

矽肺的治疗

• 氧疗、康复训练及心理指导
  • 长期持续低流量氧疗能够增加矽肺病人组织供氧，改善心脑肺功能，降低肺动脉压、血液黏度，减轻水钠潴留，改善呼吸困难和睡眠，增加活动能力和耐力
  • 矽肺并呼吸衰竭患者开展早期康复活动，可以有效促进患者肺功能的恢复，提高血氧饱和度，减少机械通气时间及呼吸机相关并发症的发生，缩短住院时间
  • 对矽肺患者进行心理指导，能够缓解患者的焦虑和恐惧，改善患者的心理状态，增进矽肺病人的心理健康，促进病人的身心康复，延缓病情进展，预防并发症的产生，提高患者生活质量
• 抑制炎症和缓解纤维化
  • 抗纤维化治疗
    • 肺组织弥漫性纤维化是矽肺的主要特征, 因此延缓甚至逆转矽肺纤维化进程是矽肺治疗的首要目标
    • 药物
      • 吡非尼酮（PF）和尼达尼布（ND）
        • 不足：尽管目前的研究肯定了PF和ND对矽肺纤维化的缓解作用, 但由于其对肺泡上皮细胞干性的影响, 对重症肺纤维化并不能起到良好的治疗作用。
      • 汉防己甲素（TET）
        • 不足：TET水溶性低,生物利用度差, 在体内代谢慢、易蓄积, 长期用药降低心血管系统、肝、肾功能。因此, 尽管TET在临床应用已有数十年, 却因其毒副作用导致应用受限
  • 抗炎治疗
    • 机制
      • 肺泡巨噬细胞是抵御气管外来物质入侵的第一道防线, 当空气中SiO 2 颗粒经呼吸道进入肺部时, 肺泡巨噬细胞表面受体识别SiO 2 颗粒并激活下游炎症小体释放大量细胞因子和趋化因子, 引发严重的炎症反应, 这些促炎因子持续刺激肺组织, 诱导ECM沉积, 促进肺部纤维化。此外, SiO 2 激活的炎症细胞释放大量活性氧和活性氮等自由基, 过度的氧化应激损伤肺泡上皮细胞, 促进更多炎症因子分泌, 加重肺实质损伤及间质纤维化。 对矽肺患者的肺组织和肺泡灌洗液进行研究分析, 发现它们都存在淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎症细胞浸润和较高炎症因子水平, 因此可以考虑使用缓解炎症反应的抗炎药物治疗矽肺。
    • 药物
      • 经典抗炎药物
        • 1、糖皮质激素类药物 2、非甾体抗炎药阿司匹林联合磷虾油
          • 不足
            • 未改变胶原蛋白、促炎细胞因子的表达。并且, 研究表明这两类药物对 SiO 2处理的 NMRI小鼠炎症和肺纤维化也无明显缓解过程 , 而且长期使用抗炎药物易引起骨质疏松、骨坏死、血脂血压异常甚至生长抑制, 给患者带来沉重负担
      • 其他抗炎药物
        • 双环醇
          • 双环醇调节肺部巨噬细胞的聚集与活化, 从而缓解肺部炎症
        • 异甘草酸镁
          • 近年有研究发现异甘草酸镁对SiO 2 、博来霉素及放射诱导的肺纤维化、百草枯中毒导致的肺部损伤均有一定的治疗作用
        • 双环醇和异甘草酸镁毒副作用小、抗纤维化作用广且均已在我国批准上市, 是矽肺治疗的潜在药物之一, 需要更多的临床前研究为临床用药提供依据
      • 细胞因子靶向药
        • 机制
          • 矽肺发展过程中会产生大量的细胞因子, 因此使用特异性细胞因子单克隆抗体或细胞因子受体拮抗剂缓解炎症是治疗矽肺的有效策略。细胞因子靶向药物旨在中和或抑制促炎、促纤维化因子的分泌, 抑制炎症阶段细胞因子反应, 延缓纤维化进程, 有望成为矽肺治疗的有效手段。
        • 目前可能应用的细胞因子靶向药
  • 抗氧化治疗
    • 机制
      • 长期接触SiO 2 等粉尘造成机体氧化与抗氧化能力失衡也是矽肺的发病机制之一 , 因此, 使用抗氧化药物减少粉尘刺激带来的氧化应激对肺上皮的损伤也能在一定程度上延缓矽肺的病程发展
    • 药物
      • N-乙酰半胱氨酸 (N-acetylcysteine, NAC) 是临床常用祛痰药
      • 依达拉奉是一种公认的自由基清除剂
      • 金水宝胶囊是一种中药制剂, 以冬虫夏草菌丝为主要成分, 具有抗炎、抗氧化及免疫调节的药理作用
      • 不足
        • 抗氧化药物主要是恢复机体氧化−抗氧化系统的平衡, 对纤维化阶段成纤维细胞过度增殖、FMT 及EMT 等过程抑制作用较弱, 因此需要与其他药物联用。抗氧化药物与抗炎或者其他种类药物联用治疗矽肺的效果仍需进一步的观察
  • 改善自噬溶酶体系统
    • 机制
      • SiO 2 颗粒可诱导自噬相关基因表达增高, 溶酶体数量减少, 诱导巨噬细胞自噬, 进而肺纤维化, 因此, 通过药物影响自噬溶酶体系统成为治疗矽肺的可能途径之一
    • 药物
      • 海藻糖
      • 薯蓣皂苷
  • 增加cAMP水平
    • cAMP浓度与矽肺、相关细胞的增殖和凋亡、ECM合成、炎症反应、EMT等过程相关, 这些作用机制使cAMP用于矽肺治疗成为可能
      • 限制
        • cAMP浓度增加易引起支气管扩张, 导致支气管炎、肺结核、咯血等矽肺并发症的加重, 临床应用受限
  • 生物制药
    • 平衡miRNA的表达
      • miRNA表达失调及其调控的胞内信号级联反应紊乱与矽肺ECM沉积、瘢痕形成相关。miRNA治疗通过正/负调控靶蛋白的表达而治疗肺纤维化 。
    • 平衡circRNA的表达
      • circRNA也可以通过调控EMT、FMT的发生及巨噬细胞活化等过程参与调控矽肺纤维化
• 支气管肺泡灌洗法
  • 大容量全肺灌洗术
    • 大容量全肺灌洗术是利用物理交换的方法，通过大量的灌洗 液冲洗肺组织与肺内体液形成密度差，促使粉尘微粒由高密度 体液流入低密度灌洗液内，再排出体外。通过大量的液体对肺 泡腔清洗来改善患者的呼吸功能，逐渐恢复患者肺通气功能，从 而达到治疗目的。
  • 小容量的肺灌洗术
    • 通过纤维支气管镜使用温度为人体正常 体温的无菌生理盐水对患者肺段以及亚肺段进行灌注，同时应 用负压回吸技术在灌洗液直接清洗下，对患者肺部残留的粉尘 细胞、致纤维因子以及相关代谢产物排除患者体外，从而使得有 效延缓患者病情的发展。小容量肺灌洗治疗具有对仪器要求较 低以及不受治疗禁忌症的限制，应用起来也较为便捷。在实际 矽肺的治疗过程中，主要适用于矽肺晚期无法接受大容量全肺 灌洗术的患者
• 间充质干细胞（BMSCs)疗法
  • 给药途径
    • 气管内给药
    • 静脉内给药
  • 治疗机制
    • 肺实质的再上皮化、减少肺部炎症反应、调节免疫反应、降低肺组织重塑
      • 间充质细胞可在体内分化为多种肺部特异性上皮细胞，如假复层纤毛柱状上皮、Ⅱ型肺泡上皮细胞
      • 间充质细胞可下调胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ的表达，减少 RLE-6TN 细胞的增殖旁分泌的途径促进肺泡上皮细胞的增殖，抑制石英诱导的肺纤维化。
      • 减轻脂多糖( LPS) 对巨噬细胞的刺激，从而减缓肺间质纤维化的进程
  • 与基因治疗的结合
    • 如在间充质细胞中导入BMP-7 基因、肝细胞生长因子( HGF)
      • 缺点：价格较高、需要大量的BMSCs
• 肺移植疗法
  • 肺移植是肺部疾病终末期的重要治疗手段之一，是治疗晚期矽肺最有希望的方法，尤其对于年轻病人更有意义
    • 缺点：器官来源有限，手术费用高昂，且肺移植术后矽肺患者长期预后并不佳，因此目前临床上肺移植尚无法广泛采用