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核苷酸代谢
1.嘌呤、嘧啶核苷酸的合成原料、主要合成过程和分解产物，脱 氧核苷酸的生成。 2.嘌呤、嘧啶核苷酸抗代谢物的作用及其机制
编辑于2024-04-26 17:49:41- 生化
- 西医综合
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核苷酸代谢
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核苷酸代谢
小结
原料
嘌呤(A、G)
天冬氨酸还参与嘧啶、尿素的合成 谷氨酰胺是氨的载体
一天（1,天冬氨酸）三舅姑（3,9,谷氨酰胺）嫁二爸（甲酰胺,2,8）气死我肝（7,4,5,甘氨酸）留叹（6,碳,二氧化碳）
嘧啶
U、C
谷氨酰胺、CO₂（两者合成的氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸等
T
U、C的原料+甲基化所需的四氢叶酸
PRPP
参与碱基与核糖核酸的连接
参与核苷酸的合成，但不参与嘌呤嘧啶的合成
合成
嘌呤
嘌呤后合环， 嘧啶先合环
从头合成
过程
次黄嘌呤核苷酸IMP的合成 IMP转变成腺苷酸（AMP,来自天）和鸟苷酸（GMP,来自谷） ATP和GTP的合成
关键酶
生成PRPP：PRPP合成酶 生成5'-磷酸核糖胺PRA：PRPP酰胺转移酶
IMP合成
补救合成
过程
PRPP提供磷酸核糖
APRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶
HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
嘧啶
UMP是其他嘧啶的前体
从头合成
氨基甲酰磷酸、氨基甲酰天冬氨酸的合成
氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(CPSⅡ)（哺乳动物关键酶）
天冬氨酸氨基甲酰转移酶（细菌关键酶）
尿嘧啶核苷酸UMP的合成
二氢乳清酸酶、PRPP磷酸核糖转移酶
三磷酸胞苷CTP的合成 (UMP→UDP→UTP→CTP)
UMP经尿苷酸激酶催化生成UDP， UDP再经尿苷二磷酸核苷激酶催化生成三磷酸尿苷UTP UTP在CTP合成酶的催化下由谷氨酰胺提供氨基生成CTP
补救合成
脱氧
三磷酸脱氧核糖核苷dNTP的合成 (N代表A/G/C/U碱基)
核糖核苷酸还原酶直接催化二磷酸核糖核苷NDP, 生成相应的二磷酸脱氧核糖核苷dNDP
二磷酸核糖核苷再经激酶催化，进一步生成dNTP
脱氧胸腺嘧啶核苷酸dTMP的合成
dUMP的合成
dCMP脱氨基生成(主要)
CDP转变为dCDP，dCDP再水解脱磷酸生成dCMP，dCMP脱氨基生成dUMP
dUDP失去一个磷酸高能键
在核苷单磷酸激酶催化下，dUDP与ADP反应生成dUMP和ATP
脱氧尿嘧啶核苷酸 (dUMP) 经一碳单位甲基化生成
反应由胸苷酸合酶催化， N5,N10-甲烯四氢叶酸作为甲基供体
影响因素
嘌呤类似物 （六次北漂）6-MP→次黄嘌呤
常见
6-巯基嘌呤6-MP、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等
机制
抑制嘌呤
与IMP类似,还可反馈抑制PRPP酰胺转移酶
阻断嘌呤核苷酸的从头合成
在体内可经磷酸核糖化生成6-MP核苷酸
抑制IMP转变为AMP、GMP
抑制HGPRT次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
抑制IMP、GMP的补救途径
氨基酸类似物 （五谷杂粮）氮杂丝氨酸→谷氨酸胺
常见
氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等
机制
抑制嘌呤
结构与Gln类似，可以干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用、抑制嘌呤核苷酸的合成
拮抗从头合成途径
抑制嘧啶
干扰谷氨酰胺释放氨基
抑制UTP→CTP
叶酸类似物 （蝶叶双飞）甲氨蝶呤→叶酸
常见
氨蝶呤、氨甲蝶呤（MTX）
机制
抑制嘌呤
竞争性抑制FH2还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4，影响一碳单位代谢，嘌呤核苷酸分子的嘌呤环得不到C2和C8，抑制其合成
MTX常用来治疗白血病
抑制嘧啶
抑制dUMP甲基化形成dTMP
嘧啶类似物 （五福凶险）5氟尿嘧啶→胸腺嘧啶
常见
5-氟尿嘧啶（5-FU）
机制
抑制嘧啶
本身无生物学活性，必须在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷一磷酸（FdUMP）以及氟尿嘧啶核苷三磷酸（FUTP）才能发挥作用
FdUMP与dUMP结构相似，抑制TMP合成酶，使TMP的合成受阻
FUTP则作为RNA合成的原料，以FUMP形式掺入RNA分子，取代UMP而破坏RNA的结构和功能
阿糖胞苷→胞苷
抑制嘧啶
抑制核苷酸还原酶
抑制CDP→dCDP
分解
嘌呤
最终产物：尿酸
嘧啶
胞、尿→β-丙氨酸、CO2、NH3
胸腺→β-氨基异丁酸，NH3，CO2
②
嘧啶、脱氧核糖
嘧啶
合成
特点
原料
谷氨酰胺、CO₂（两者合成的氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸等
场所
合成在肝中进行，反应过程在胞质、线粒体进行
先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连
路径
从头合成
过程
氨基甲酰磷酸、氨基甲酰天冬氨酸的合成
在胞质，谷氨酰胺及CO₂在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(CPSⅡ)的催化下，由ATP供能并提供磷酸基，生成氨基甲酰磷酸
氨基甲酰磷酸在胞质中天冬氨酸氨基甲酰转移酶催化下,生成氨甲酰天冬氨酸
尿嘧啶核苷酸UMP的合成
UMP是合成其他嘧啶核苷酸的前体
氨甲酰天冬氨酸经二氢乳清酸酶催化脱水,形成具有嘧啶环的乳清酸OA，再由PRPP提供磷酸核糖生成乳清酸核苷酸，乳清酸核苷酸脱羧后生成UMP
三磷酸胞苷CTP的合成 (UMP→UDP→UTP→CTP)
UMP经尿苷酸激酶催化生成UDP， UDP再经尿苷二磷酸核苷激酶催化生成三磷酸尿苷UTP UTP在CTP合成酶的催化下由谷氨酰胺提供氨基生成CTP
注
氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶、二氢乳清酸酶位于同一条多肽链，为多功能酶
调节
补救合成
主要合成UMP，再由UMP转化为其他嘧啶核苷酸
嘧啶磷酸核糖转移酶
以U、T、乳清酸作底物，但对C不起作用
尿苷磷酸化酶、尿苷激酶
影响因素
嘧啶类似物
（五福凶险）5氟尿嘧啶→胸腺嘧啶
常见
5-氟尿嘧啶（5-FU）
机制
本身无生物学活性，必须在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷一磷酸（FdUMP）以及氟尿嘧啶核苷三磷酸（FUTP）才能发挥作用
FdUMP与dUMP结构相似，抑制TMP合成酶，使TMP的合成受阻
FUTP则作为RNA合成的原料，以FUMP形式掺入RNA分子，取代UMP而破坏RNA的结构和功能
氨基酸类似物、叶酸类似物
（五谷杂粮）氮杂丝氨酸→谷氨酸胺
干扰谷氨酰胺释放氨基
抑制UTP→CTP
（蝶叶双飞）甲氨蝶呤→叶酸
抑制dUMP甲基化形成dTMP
阿糖胞苷→胞苷
抑制核苷酸还原酶
抑制CDP→dCDP
代谢(肝)
嘧啶核苷酸的分解
嘧啶核苷酸在核苷酸酶、核苷磷酸化酶的作用下,除去磷酸及核糖,产生相应嘧啶碱基
嘧啶碱基的分解
脱氧核糖
合成
三磷酸脱氧核糖核苷dNTP的合成 (N代表A/G/C/U碱基)
核糖核苷酸还原酶直接催化二磷酸核糖核苷NDP, 生成相应的二磷酸脱氧核糖核苷dNDP
二磷酸核糖核苷再经激酶催化，进一步生成dNTP
脱氧胸腺嘧啶核苷酸dTMP的合成
dUMP的合成
dCMP脱氨基生成(主要)
CDP转变为dCDP，dCDP再水解脱磷酸生成dCMP，dCMP脱氨基生成dUMP
dUDP失去一个磷酸高能键
在核苷单磷酸激酶催化下，dUDP与ADP反应生成dUMP和ATP
脱氧尿嘧啶核苷酸 (dUMP) 经一碳单位甲基化生成
反应由胸苷酸合酶催化， N5,N10-甲烯四氢叶酸作为甲基供体
甲烯四氢叶酸提供甲基后生成的二氢叶酸又可在二氢叶酸还原酶的作用下，重新生成四氢叶酸
影响因素
核糖核苷酸还原酶及其调节
核糖核苷酸还原酶是变构酶。包括B1、B2两个亚基，二者结合时有活性。细胞可以控制还原酶的活性以调节dNDP浓度。 细胞还可以通过各种三磷酸核苷对还原酶的变构作用来调节不同脱氧核苷酸的生成，使四种脱氧核苷酸的浓度比例适当
①
概述、嘌呤代谢
概述
核苷酸
是核酸的基本结构单位，主要由机体细胞自身合成，不属于营养必需物质
在体内分布分布广泛，细胞中主要以5'-核苷酸形式存在，尤其5'-ATP含量最多
核苷酸浓度远远大于脱氧核苷酸
核苷酸的生物学功用
（1）合成核酸的原料。以核苷三磷酸的形式（NTP、dNTP）
主要功能
（2）体内能量的利用形式。ATP是细胞的主要能量形式
（3）参与代谢和生理调节。酶的别构效应剂和激素的第二信使cAMP
（4）与维生素组成辅酶。如NAD、CoA、FAD等。
（5）作为活化中间代谢物的载体。如UDPG、CDP-胆碱、CDP-DAG、SAN等
核酸的消化与吸收
食物中的核酸以核蛋白形式存在。在胃中受胃酸作用分解成核酸与蛋白质。在小肠中进一步分解
产物中戊糖吸收参加体内的戊糖代谢
碱基则被分解排出体外
嘌呤
合成
特点
1.利用小分子物质合成嘌呤碱。消耗氨基酸等原料并大量耗能(ATP)
天冬氨酸还参与嘧啶、尿素的合成 谷氨酰胺是氨的载体
一天（1,天冬氨酸）三舅姑（3,9,谷氨酰胺）嫁二爸（甲酰胺,2,8）气死我肝（7,4,5,甘氨酸）留叹（6,碳,二氧化碳）
2.来自ATP和5-磷酸核糖的PRPP是核苷酸的磷酸核糖部分供体。 3.嘌呤碱是在磷酸核糖分子上逐步形成的。 4.除细菌外几乎所有的生物体都能进行嘌呤的从头合成。 5.多在肝脏，其次是小肠粘膜及胸腺。脑、骨髓不能
注
嘌呤核苷酸
在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环
嘧啶核苷酸
先合成嘧啶环，再与磷酸核糖连接
路径
从头合成 （主要）
过程
次黄嘌呤核苷酸IMP的合成
1）磷酸核糖的活化——PRPP的生成（PRPP合成酶，或磷酸核糖焦磷酸化酶）。ATP参加 2）Gln的酰胺基取代PRPP的PPi——5-磷酸核糖胺（PRA）生成（磷酸核糖酰胺转移酶）。 3）Gly与PRA加合——甘氨酰胺核苷酸（GAR）生成。 4）N10-甲酰FH4使GAR甲酰化——甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）生成。 5）Gln提供酰胺氮——生成甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）。ATP参加 6）脱水、环化——5-氨基咪唑核苷酸（AIR）。ATP参加。 7）CO2加入咪唑环——5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸（CAIR）。 8）Asp与CAIR缩合——SAICAR生成。ATP参与。 9）SAICAR裂解出延胡索酸——生成AICAR。 10）N10-甲酰FH4使AICAR甲酰化——FAICAR生成。 11）脱水环化——IMP的生成
IMP转变成腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP）
1）AMP的生成（腺苷酸代琥珀酸合成酶、裂解酶） 2）GMP的生成（IMP脱氢酶、GMP合成酶）
天冬氨酸Asp，第一个A对应AMP。 谷氨酰胺Gln，第一个G对应GMP
ATP和GTP的合成
两步磷酸化
调节
关键步骤
生成PRPP：PRPP合成酶 生成5'-磷酸核糖胺PRA：PRPP酰胺转移酶
ATP、GTP对GMP、AMP的交叉供能
补救合成
过程
PRPP提供磷酸核糖
APRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶
HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
嘌呤核苷的磷酸化
反应由腺苷激酶催化,使腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸
意义
①可以节省从头合成时能量和一些氨基酸的消耗
②体内的某些组织,例如脑、骨髓等由于缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶体系,它们只能进行补救合成
HGPRT缺失→自毁容貌征(Lesch-Nyhan综合征)
体内嘌呤核苷酸可以相互转变
体内嘌呤核苷酸可以相互转变,以保持彼此平衡。如IMP可以转变为XMP、AMP及GMP。此外,AMP,GMP也可转变为IMP。由此,AMP和GMP之间也是可以相互转变的
影响因素
嘌呤类似物
（六次北漂）6-MP→次黄嘌呤
常见
6-巯基嘌呤6-MP、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等
机制
与IMP类似,还可反馈抑制PRPP酰胺转移酶
阻断嘌呤核苷酸的从头合成
在体内可经磷酸核糖化生成6-MP核苷酸
抑制IMP转变为AMP、GMP
抑制HGPRT次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
抑制IMP、GMP的补救途径
氨基酸类似物
（五谷杂粮）氮杂丝氨酸→谷氨酸胺
常见
氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等
机制
结构与Gln类似，可以干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用、抑制嘌呤核苷酸的合成
拮抗从头合成途径
叶酸类似物
（蝶叶双飞）甲氨蝶呤→叶酸
常见
氨蝶呤、氨甲蝶呤（MTX）
机制
竞争性抑制FH2还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4，影响一碳单位代谢，嘌呤核苷酸分子的嘌呤环得不到C2和C8，抑制其合成
MTX常用来治疗白血病
代谢
部位
主要在肝、小肠、肾中进行
路径
细胞内的核苷酸在核苷酸酶的作用下,水解为核苷
核苷经核苷磷酸化酶的作用,磷酸解成自由的碱基及磷酸核糖
碱基可参加补救合成， 也可进一步水解
AMP→次黄嘌呤
GMP→鸟嘌呤
在黄嘌呤氧化酶作用下氧化成黄嘌呤，最终生成尿酸
注
尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物,水溶性差。当进食高嘌呤饮食.体内核酸大量分解(如白血病、恶性肿瘤)肾脏疾病使尿酸排泄障碍时,均可导致血中尿酸升高,引起痛风症
正常血浆尿酸含量：0.12~0.36mmol/L（2~6mg/dl）， 男性0.27mmol/L（4.5mg/dl），女性0.21mmol/L（3.5mg/dl）
当血尿酸含量超过8mg/dl时，尿酸盐结晶可以沉积在关节、软组织、肾等处导致关节炎、尿路结石、肾脏疾病
影响因素
别嘌呤醇
（别搞黄色）别嘌呤醇→次黄嘌呤
机制
可经磷酸核糖化生成别嘌呤核苷酸
减少PRPP→抑制次黄嘌呤转化为黄嘌呤
结构与次黄嘌呤相似，抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成