细胞增殖、分化与疾病

这是一篇关于病理生理学 第三章 第一节 细胞增殖、分化与疾病的思维导图，主要内容包括：细胞分化与疾病，细胞分化的调控，细胞增殖与疾病，细胞增殖的调控。

第三章 第一节 细胞增殖、分化与疾病

• 细胞增殖的调控
  • 细胞增殖通过（细胞周期）实现
    • （前一次分裂结束——下一次分裂完成）
      • G1、S、G2、M
        • G1期是抉择细胞周期继续进行还是阻滞甚或退出细胞周期的关键时刻，与细胞增殖、分化、衰老、凋亡乃至恶性转化等密切相关。
    • 产生两个子细胞
    • 受 ①内在或自身调控 ②细胞外信号调控
      • ①内在或自身调控
        • 依靠细胞周期驱动蛋白、抑制蛋白、检查点等协同作用
          • 周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶 （CDK）
            • 细胞周期运转的驱动力量
              • 细胞周期改变，周期蛋白的种类和数量也周期性变化
              • 周期蛋白依赖性激酶CDK是一组蛋白激酶
                • 使其底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化修饰
                • 其蛋白水平在细胞周期中保持稳定
                • 不同CDK在细胞周期的不同阶段，通过与特定的周期蛋白结合而被活化
          • 周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI）
            • INK4家族
              • p15（INK4b）、p16（INK4a）、p18（INK4c）、p19（INK4d）→特异灭活G1期CDK（CDK4和CDK6）
            • Kip家族
              • 广谱抑制CDK活性，包括p21（waf1）、p27（Kip1）、p57（Kip2）
          • 细胞周期检查点
            • 是细胞周期中的一套保证DNA复制和染色体分配质量的检查机制
            • 是细胞周期的负反馈调节机制
              • 当细胞周期出现异常事件→如DNA损伤或DNA复制受阻时→激活→及时中断细胞周期的运行→待细胞修复/故障排除，细胞周期才恢复运转。
            • 组成
              • 探测器
                • 检查质量
              • 传感器
                • 传递信号
              • 效应器
                • 中断细胞周期并启动修复等
            • 分类
              • 时间顺序
                • G1期检查点
                • S期检查点
                • G2期检查点
                • 当位于G1- S交界处的DNA损伤检查点探测和获得DNA受损信号时，则由效应器中断细胞周期进程，将细胞阻滞在G1期，并启动DNA修复，保证DNA的质量。 当DNA复制量不足时，位于S - G2交界处的DNA复制检查点将细胞阻滞在S期，以保证DNA的数量，使细胞周期精确和有序地进行。
                  • p53为DNA损伤检查点的主要分子，当DNA损伤时，p53可使细胞停滞在G1期进行修复，减少携带受损DNA的细胞增殖
                  • 细胞周期检查点功能障碍，将使细胞增殖的质和量异常，甚至促进或导致疾病
                • M期检查点
              • 调控内容
                • DNA损伤检查点
                • DNA复制检查点
                • 纺锤体组装检查点
                • 染色体分离检查点
      • ②细胞外信号调控
        • Cyclin、CDK及CKI的半衰期均较短，它们发挥作用后很快失活和降解→细胞持续分裂有赖于细胞外生长信号的持续存在。
          • 哺乳动物是多细胞生物，有严密的调节系统，细胞间的通信可通过细胞 - 细胞接触和借助远程（如各种激素）或短程体液因子（如细胞因子）实现
            • 细胞对不同信号进行整合，然后做出反应，究竟是在G0期休止还是进入细胞周期，则主要取决于各种细胞调控分子的浓度和活性的对比
        • 增值信号促使G0细胞进入细胞周期
          • 增殖信号包括生长因子、丝裂原、分化诱导剂等
          • 正常细胞的增殖源于细胞生长因子的刺激
            • 生长因子首先与细胞膜上相应受体结合，将生长信号跨膜传递给胞质内蛋白，后者通过信号分子的级联反应最终使转录因子转移至细胞核内。
              • 如表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）可与细胞膜EGF受体结合，启动胞内的信号转导，促进Cyclin D合成，并抑制CKI合成，Cyclin D与相应CDK结合，促使G0期细胞进入G1期
        • 抑制信号使生长细胞发生周期阻滞
          • 具有增殖抑制作用的生长因子也通过调控细胞周期影响细胞的生长。
          • 抑制信号如转化生长因子 - β（transforming growth factor - β，TGF - β）在体内、外均能广泛抑制正常细胞和肿瘤细胞的生长，使细胞阻滞于G1期
            • TGF - β与细胞膜TGF - β受体结合，启动胞内信号通路调控Cyclin和CDK等的表达，表现为抑制CDK4表达，诱导p21waf1、p27Kip1和p15INK4b等CKI产生，从而抑制Cyclin / CDK复合物的形成和活性，使细胞阻滞于G1期。
  • 脱离细胞周期，不进行增殖➡休眠细胞/G0细胞
    • 受到适宜刺激时可重新进入细胞周期
    • 细胞对不同信号进行整合，然后做出反应，究竟是在G0期休止还是进入细胞周期，则主要取决于各种细胞调控分子的浓度和活性的对比
• 细胞增殖与疾病
  • 细胞增殖过度
    • 细胞增殖过度可导致疾病，如恶性肿瘤，肝、肺、肾纤维化，良性前列腺增生，原发性血小板增多症，家族性红细胞增多症，银屑病，类风湿关节炎，肾小管间质性病变和动脉粥样硬化等。
      • 恶性肿瘤是典型的细胞失控性增殖性疾病。 恶性肿瘤细胞无限增殖的原因和机制相当复杂，一方面是由于细胞内癌基因的激活、抑癌基因的失活促进细胞生长，另一方面是由于外部环境如细胞因子与细胞表面的受体结合，通过引发级联式反应促进细胞生长
        • 肿瘤细胞恶性增殖的主要机制如下
          • 细胞周期内在调控异常
            • 周期蛋白过表达
              • 肿瘤发生与细胞周期驱动力量——周期蛋白（主要是Cyclin D、E）过表达有关
                • 研究表明，人乳腺癌细胞或组织中Cyclin E高表达，B细胞淋巴瘤，乳腺癌，胃、肠癌，甲状旁腺癌和食管癌等细胞或组织中Cyclin D1过表达。 Cyclin过表达与基因扩增、染色体倒位（染色体断裂后位置颠倒导致局部的基因出现位置颠倒）和易位（染色体局部位置的改变导致染色体的片段的位置发生改变）有关。 Cyclin D1对正常和癌细胞G1期至关重要，如过表达Cyclin D1使细胞易被转化； Cyclin D1与癌基因c - myc协同作用能诱导转基因小鼠发生B细胞淋巴瘤等
            • 周期蛋白依赖性（激酶）增多
              • 多种癌细胞或组织CDK常呈过表达，且与肿瘤发生发展、转移和浸润等相关
                • 如在小细胞肺癌、鳞癌和不同分化的胃癌组织中，CDK1呈过表达，并与胃癌发生中的早期分子事件相关；在G1、S期过表达的CDK4可使Rb［因首次发现于视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）而得名］蛋白磷酸化，并与转录因子E2F分离而解除Rb对细胞生长的负调控，导致肿瘤。 采用TGF - β处理人角化细胞可通过降低CDK4 mRNA表达，抑制人角化细胞的增殖。
            • 周期蛋白依赖性（激酶抑制因子）表达不足和突变
              • 多种肿瘤细胞或组织CKI表达不足或突变，包括INK4和Kip失活和或含量减少
                • 如 INK4家族成员 ①可直接与Cyclin D1竞争G1期激酶CDK4 / 6，抑制其对Rb的磷酸化，进而抑制E2F - 1基因的转录； ②也可间接抑制DNA合成的多种生化反应，导致细胞周期调控紊乱，诱发肿瘤。如p16INK4a常因纯合性缺失、CpG岛高度甲基化或染色体易位而失活，致p16INK4a低表达，后者与多种恶性肿瘤（如黑色素瘤、急性白血病、胰腺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、食管癌、乳腺癌和直肠癌）的发生发展及预后相关。 Kip家族成员的失活和 / 或含量减少也在肿瘤发生等方面起着重要作用。 如p21Kip1低表达或缺失可使细胞从正常增生转为过度增生，甚至导致肝癌、骨肉瘤和黑色素瘤等的发生。在人类多种癌细胞中，p27Kip1常表达降低，如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌和卵巢癌等，并且p27Kip1表达越低，肿瘤分化程度越低，恶性程度越高，预后越差
            • 检查点功能障碍
              • 检查点相关蛋白功能异常也与肿瘤发生密切相关
                • 如，DNA损伤检查点的主要分子p53基因是人类恶性肿瘤突变率最高的基因，如利 - 弗劳梅尼综合征（Li - Fraumeni syndrome）患者因为遗传一个突变的p53基因，极易在30岁前罹患各种癌症；p53缺失可使细胞易于产生药物诱导的基因扩增和细胞分裂，并降低染色体准确度；缺失p53时，一个细胞周期中可产生多个中心粒，使有丝分裂时染色体分离异常，导致染色体数目和DNA倍数改变，最终演变成癌细胞，亦可促进肿瘤侵袭及转移或增加化疗抵抗
          • 细胞外信号对细胞周期的调控异常
            • 癌基因家族产物种类较多，其中一些属于生长因子类蛋白及生长因子受体类蛋白，在细胞周期调控中也发挥重要作用
              • 例如，sis基因编码的生长因子类蛋白可与相应的受体结合，模拟生长因子的作用，以自分泌的方式对细胞周期进行调控，刺激细胞进行分裂增殖，促进肿瘤发生发展
  • 细胞增殖缺陷
    • 细胞增殖缺陷可导致许多疾病，如再生障碍性贫血、糖尿病肾病等
      • 再生障碍性贫血是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭，是以骨髓造血细胞增殖缺陷和外周血全血细胞减少为特征的血液系统疾病
        • 正常情况下，骨髓造血干细胞具有很强的增殖能力，当各种原因导致造血干细胞增殖缺陷使得其数量不足，加之造血微环境异常、免疫功能紊乱等，影响造血干细胞的增殖和分化，最终导致骨髓造血功能衰竭。
      • 糖尿病肾病时，肾小球滤过膜的毛细血管内皮细胞和足细胞以及肾小管上皮细胞出现细胞损伤及细胞增殖缺陷；而肾小球系膜细胞则可出现肥大和增殖，细胞外基质分泌增多，最终导致肾小球硬化、肾小管萎缩及肾脏纤维化，肾脏功能明显减退
• 细胞分化的调控
  • 细胞分化是个体发育的基础，从形成一个受精卵到出现由组织和细胞构成的复杂系统的过程中，细胞将发生多次分化。 细胞分化是个体行使正常功能的保证。 与母细胞相比，在形态、结构和功能上具有稳定性差异的细胞即为分化细胞。
    • 细胞分化是一种普遍存在的生命现象，是一个相对稳定和持久的过程，不会自发地逆转，但在一定条件下，已经分化的细胞可能失去特有的结构和功能，变为具有未分化特性的细胞，该过程被称为去分化（dedifferentiation）。 分化的细胞重新回到相应干细胞的过程称为逆分化（retrodifferentiation）， 如表皮细胞逆分化形成表皮干细胞。 分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态或形成胚胎干细胞系，或者进一步发育成一个新的个体的过程，称为细胞重编程（reprogramming）。 一种类型的分化细胞通过基因选择性表达或基因重编程使其在结构和功能上转变成另一种分化细胞的过程称为转分化（transdifferentiation）。 细胞在不改变基因组的情况下，对来自环境的信号做出反应，动态进行表型变化的能力称为细胞可塑性（cell plasticity）。
      • 影响细胞分化的因素很多，这些因素可以是细胞本身的内在因素，也可以是细胞外的因素，如生长因子、激素、环境因素（温度、光线、射线、细胞接触的物质等）等
        • 激活或抑制基因表达的因子可以来自细胞内，如细胞质的异质性对基因的作用；也可来自细胞外，如相邻细胞的作用以及激素对细胞分化的调节。
  • 细胞命运决定
    • 在可辨认的细胞分化之前，有一个预先保证细胞怎样分化的时期，即细胞命 运决定
    • 细胞命运决定阶段，细胞接受某种指令或信号分子作用后，永久地关闭某些基因的表达，而另一些基因则准备顺序地表达，以确定分化方向
  • 基因的时序性和组织细胞特异性表达
    • 细胞分化不涉及DNA序列本身的变化，实质上是一种基因群的开放和/或关闭状态向另一种基因群的开放和/或关闭状态转换的过程，是基因在特定的时间和空间上的选择性表达
      • 不同分化细胞通过表达不同基因群来决定它们的蛋白质合成种类和含量，并以此决定其形态和功能
    • 特定的分化过程终末期基因群的开放状态确定后，此时的细胞就成了 特定的分化细胞
    • 在个体发育过程中，细胞内的基因存在按一定的程序、有选择地相继激活表达的现象，称为基因的差异表达或顺序表达
      • 根据基因组内基因的表达与维持细胞最低生存状态的关系，基因可分为管家基因和奢侈基因。 管家基因（house - keeping gene）是指所有细胞中均要稳定表达的一类基因，其产物是维持细胞基本生命活动所必需的，如微管蛋白基因、组蛋白基因、糖酵解酶系基因与核糖体蛋白基因等。 奢侈基因（luxury gene）亦称为组织特异性基因（tissue - specificgene），是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的生理功能，它们对细胞自身生存并不是必需的，而是决定细胞的性状所必需的
  • 不对称细胞分裂
    • 不对称细胞分裂（asymmetric cell division）是干/祖细胞发育分化中的基本过程，指分裂产生的两个子细胞性质不同，其中一个与干/祖细胞完全相同，另一个可程序化地继续分化为子代细胞
    • 机制
      • 其细胞质中存在命运决定子（fate determinant，FD），FD集中分布在细胞的一极，在干/祖细胞有丝分裂时不对等分配至两个子代细胞，使子代细胞产生不同分化命运。 一个子细胞有FD，继续保持干细胞的特性； 另一个子细胞没有FD，成为分化细胞。
        • 决定细胞是否发生分化的FD可以是多种分子的集合
• 细胞分化与疾病
  • 细胞分化的调控异常可发生在胚胎发育和成人机体中，可使特定细胞、组织和器官的结构、功能和代谢异常，导致或促进疾病的发生和发展，甚至影响疾病的预后和治疗
    • 恶性肿瘤既是典型的细胞增殖过度性疾病，也是典型的分化障碍性疾病 肿瘤细胞不同于正常细胞的最大差异之一就在于它们的分化状态不同
      • 细胞低分化或分化受阻
        • 正常未分化细胞发生分化障碍可导致细胞的幼稚性和生长失控性，形成肿瘤细胞。
          • 各种急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）就是造血干 / 祖细胞分化受阻的结果。 例如，大多数急性早幼粒细胞白血病患者存在染色体易位t（15；17）。该易位导致17号染色体上的维A酸受体α（retinoic acid receptor - alpha，RARA）基因与15号染色体上的早幼粒细胞白血病（promyelocytic leukemia，PML）基因交互易位，产生了两种长度不同的融合基因，即PML - RARA和RARA - PML，前者可阻止造血干 / 祖细胞向粒细胞的分化。
        • 从细胞分化角度来说，恶性肿瘤细胞可以看作是部分或完全丧失分化或分化异常的幼稚细胞。 细胞分化是基因在特定的时间和空间上的选择性表达，基因在转录和翻译的任一环节出现错误，甚至只有一个核苷酸的改变，即可引起突变，这是分化异常的物质基础。 肿瘤细胞具有某些来源细胞的分化特点，但更多的是缺少这种特点或完全缺如，表现为形态上的幼稚性和功能上的异常，类似于原始胚胎细胞表型。
        • 肿瘤发生时，分化基因表达呈两种形式，即组织特异性基因表达受到抑制和胚胎性基因重现表达
          • 前者如肝癌细胞不合成白蛋白，胰岛细胞瘤不合成胰岛素→说明肿瘤细胞的功能异常与组织特异性基因表达受抑有关
          • 后者如肝癌患者血中出现高浓度的胚胎性基因产物——甲胎蛋白
      • 细胞去分化、逆分化或趋异性分化
        • 已分化细胞发生去分化也可导致细胞的幼稚性和生长失控性，形成肿瘤细胞
        • 肿瘤组织常呈现不同程度的形态和功能上的异质性，主要表现为瘤细胞分化程 度和分化方向的差异性
          • 这种现象可使肿瘤呈多向分化
            • 如髓母细胞瘤中可见神经元分化和各种胶质细胞分化，甚至出现肌细胞成分，后者称为趋异性分化（divergent differentiation）。
        • 与其起源组织相比，恶性肿瘤细胞常表现为低分化、去分化、逆分化或趋异性分化
    • 肿瘤的发生往往是由于细胞增殖和分化脱耦联以及癌基因和抑癌基因的协同失衡所致
    • 肿瘤在生长和死亡时能释放一些糖蛋白和其他一些产物，这些释放物与胚胎组织的产物类似，在血清或其他体液中可以检测到这些癌胚产物，有助于病情的诊断、随访及治疗方案的选择
      • 例如 在乳腺癌患者可检测到雌激素受体和α - 乳白蛋白 在前列腺癌患者可检测到前列腺特异性抗原和前列腺酸性磷酸酶等。 在常规检查和放射线检查尚无阳性征象时，如果这些血清中的标志物出现增多，常常提示可能有肿瘤发生或肿瘤复发。
• 细胞增殖：细胞分裂及再生的过程 细胞分化：细胞类型从专业化程度低向专业化程度高转变的过程
• 细胞外信号、细胞内级联反应
• 增殖、分化和调节性细胞死亡
• 细胞的类型、数量、质量
  • 组织、器官的结构和功能