思维导图 药物分析

第十二章 苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析，整理了结构与性质、鉴别试验、有关物质与检查、含量测定的内容，一起来看吧！

苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析

• 结构与性质
  • 典型药物与基本结构
    • 基本结构为苯乙胺
    • 典型药物：肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、重酒石酸间羟胺、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱
  • 主要理化性质
    • 酚羟基特性：易氧化，与高价铁反应易变色
    • 弱碱性：脂肪胺基侧链显弱碱性
    • 旋光性：存在手性碳原子
    • 吸收光谱特征：本类药物具有特征的UV及IR吸收谱
• 鉴别试验
  • 化学反应法
    • 与铁盐的反应：具有酚羟基取代的本类药物，可与Fe3+离子配位显色（大多为绿色）；加入碱性溶液即变色（大多为紫色），随即被高铁离子氧化并发生颜色变化（大多为紫红色）
    • 与甲醛-硫酸反应：具有酚羟基或甲氧基取代的本类药物，可与甲醛在硫酸溶液中反应，形成具有醌式结构的有色化合物，肾上腺素显红色，盐酸异丙肾上腺素显棕色至暗紫色，重酒石酸去甲肾上腺素显淡红色，盐酸去氧肾上腺素为显玫瑰红→橙红→深棕红的变化过程
    • 还原性反应：本类药物分子结构中多数具有酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂氧化而呈现不同的颜色
    • 胺基醇的双缩脲反应：具有胺基醇结构的拟肾上腺素类药物，可显双缩脲特征反应
    • 脂肪伯胺的Rimini反应：分子结构中具有脂肪伯氨基药物
  • 吸收光谱特征
    • ChP利用紫外吸收光谱进行鉴别的苯乙胺类拟肾上腺素类药物；红外吸收光谱特征常用于专属鉴别
  • 色谱法
• 有关物质与检查
  • 酮体杂质
    • 来源：原料残存，生产过程存在酮体氢化还原制备工艺
    • 酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收
  • 光学纯度
    • 采用测定比旋度进行光学纯度检查；手性色谱法可实现对映体的分离分析
  • 有关物质
    • 盐酸去氧肾上腺素选择薄层色谱法，需避光操作，展开剂为异丙醇-三氯甲烷-浓氨（80：5：15），显色剂为重氮苯磺酸试液
• 含量测定
  • 苯乙胺类拟肾上腺素类药物的原料药多采用非水溶液滴定法测定含量，也可选择溴量法和亚硝酸钠法（永停滴定法），其制剂的测定方法主要包括紫外分光光度法、溴量法和高效液相色谱法
  • 非水溶液滴定法
    • 质子溶剂：酸性溶剂——冰醋酸、冰醋酸+醋酐、醋酐；碱性溶剂——二甲基甲酰胺；两性溶剂——甲醇、乙醇
    • 无质子溶剂：偶极亲质子溶剂——具有成氢键能力，酰胺类、酮类、吡啶类；惰性溶剂——苯、氯仿、四氯化碳
    • 基本原理：肾上腺素等为游离碱，直接与高氯酸反应；其他药物实际上是一个置换滴定，即强酸（HClO4）置换出有机弱碱结合较弱的酸（HA）；滴定剂为高氯酸的冰醋酸或二氧六环溶液
    • 滴定方法：精密称取供试品适量[约消耗高氯酸滴定液(0.1mol/L)8ml]，加冰醋酸10~30ml使溶解（必要时可温热，放冷），加各品种项下规定的试液（醋酐或醋酸汞试液），指示液1~2滴（或以电位滴定法指示终点），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，以终点颜色变化或以电位滴定时的突跃点为准，并将滴定结果用空白试验校正
      • 指示终点的方法：电位法——玻璃-甘汞电极系统；指示剂法——结晶紫、喹哪啶红等
      • 特别注意：加入醋酐应防止氨基被乙酰化，氨基乙酰化后碱性显著减弱，选择低温条件可以防止氨基乙酰化，实验操作加冰醋酸溶解样品后，应在放冷的条件下再加醋酐
    • 注意事项
      • 适用范围：本法主要用于有机弱碱性药物及其盐类的含量测定，还有有机酸的碱金属盐等（当碱性药物的pKb为8~10时，宜选冰醋酸作为溶剂；碱性更弱，pKb为10~12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液作为溶剂；pKb>12时，应用醋酐作为溶剂
      • 酸根的影响：有机弱碱盐类药物非水溶液滴定时被置换出的酸类（HA），在醋酸介质中的酸性以下列排序递减——高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>HSO4->硝酸>磷酸>有机酸；测定有机碱性药物氢卤酸盐时，添加醋酸汞冰醋酸溶液，可使氢卤酸转化为在酸中难溶的卤化汞沉淀，达到消除氢卤酸对滴定干扰的目的（汞盐稍过量，为盐类的1~3倍）
      • 滴定剂的稳定性：本类药物非水溶液滴定法所用的溶剂为醋酸，具有挥发性，且膨胀系数较大，因此，温度和贮存条件影响滴定剂的浓度
      • 终点指示方法：由碱性区域到酸性区域的颜色变化为紫色、蓝紫色、蓝绿色、绿色和黄色，滴定碱性较强的药物时，应该以蓝色为终点，碱性次之的以蓝绿色或绿色为终点，碱性较弱的应以黄绿色或黄色为终点，指示剂的终点颜色变化，可通过电位法来确定
      • 其他干扰：为了消除干扰，对于有机碱性药物大都可以经碱化处理，有机溶剂提取分离出游离碱后，再进行测定
  • 溴量法
    • 盐酸去氧肾上腺素（原料药和制剂）和重酒石酸间羟胺原料药采用溴量法测定含量
    • 测定原理：药物分子中的苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量的溴定量地发生溴代反应，加入碘化钾与剩余溴定量反应生成碘，然后用硫代硫酸钠滴定
  • 电位滴定法与永停滴定法
    • 有机碱性药物盐酸盐中氯离子能与硝酸中的银离子反应形成氯化银沉淀，采用银量法滴定至终点时，银离子过量引起指示电极电位突变，此转折点为突变点，常用于盐酸盐药物的容量滴定测定，如盐酸甲氧明等
    • 盐酸克伦特罗分子结构中含有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指示反应终点
  • 动物组织中盐酸克伦特罗残留的测定