导图社区 利尿药
药理学第29章利尿药，包含第一节利尿作用的生理学基础：1.肾小球、2.肾小管；第二节常用利尿药：一、袢利尿药、二、噻嗪类与类噻嗪类利尿药等。
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第29章 利尿药
概论
利尿药作用于肾，通过抑制肾小管电解质的重吸收，进而减少水的重吸收而产生利尿作用
根据药物的作用部位可以分为下列5类
1.碳酸酐酶抑制药：主要作用于近端小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱
2.袢利尿药：主要作用于髓袢升支粗段，为Na+-K+-2Cl-同向转运子抑制药，利尿作用强
3.噻嗪类与类噻嗪类利尿药：主要作用于远端小管近端，为Na+-Cl-同向转运子抑制药
4.保钾利尿药：利尿作用弱，但能够减少K+的排出
①肾上皮Na+通道抑制药
②盐皮质激素（醛固酮）受体拮抗药
均主要作用于远端小管远端和集合小管
5.渗透性利尿药：主要作用于髓袢及肾小管其他部位
第一节 利尿作用的生理学基础
1.肾小球
强心苷、氨茶碱、多巴胺等，可以通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾滤过率，使原尿量生成增加，但由于肾存在球-管平衡的调节机制，终尿量并不会明显增多，利尿作用很弱
2.肾小管
（1）近端小管
原尿中约85%NaHCO3、40%NaCl以及葡萄糖、氨基酸和其他所有可滤过的有机溶质通过近端小管特定的转运系统被重吸收，60%的水经被动重吸收以维持近端小管液体渗透压的稳定
近端小管重吸收NaHCO3是由近端小管顶质膜的Na+/H+交换子（NHE）所触发的
NHE促进管腔的Na+进入细胞，以1:1的比例交换细胞内的H+
H+进入管腔，与管腔中的HCO3-形成H2CO3，形成的H2CO3分解成CO2和水
CO2进入细胞，水化为H2CO3，细胞内H2CO3被碳酸酐酶（CA）分解为HCO3-和H+
H+用于Na+/H+交换，HCO3-经基侧质膜上的Na+/HCO3-同向转运子转运重吸收
Na+/HCO3-同向转运体（自己猜的）
（2）髓袢降支细段
缺乏Na+/K+ATP酶，无Na+重吸收；只重吸收水
（3）髓袢升支粗段髓质和皮质部
约35%的Na+在此段被重吸收。髓袢升支粗段对NaCl的重吸收依赖于管腔膜上的Na+/K+/2Cl-同向转运子。不重吸收水，尿液逐渐从高渗变为低渗
尿液的浓缩和稀释机制
①原尿流经髓袢升支时，重吸收的Na+和尿素形成髓袢升支粗段髓质的高渗；管腔液从高渗变为低渗，逐步稀释
②尿液流经集合管时，在抗利尿激素ADH作用下，水分大量回收，尿液浓缩
（4）远端小管
约10%的NaCl在远端小管主要通过Na+/Cl-同向转运子被重吸收。不重吸收水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液，Ca2+重吸收
（5）集合小管
2-5%的NaCl被重吸收
分泌H+和K+
K+的重吸收受管腔内Na+浓度调节，Na+/K+交换。Na+重吸收多，K+分泌也就多
在ADH作用下，重吸收水和Na+，排出K+
第二节 常用利尿药
一、袢利尿药
主要作用于髓袢升支粗段，为Na+/K+/2Cl-同向转运子抑制药，选择性抑制NaCl的重吸收，又称为高效能利尿药
常用的药物有呋塞米（速尿），依他尼酸（利尿酸）和布美他尼
【药理作用与机制】
抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-同向转运子→Na+、K+、Cl-重吸收↓，↓稀释功能→髓质低渗→集合管重吸收水↓，↓浓缩功能→利尿（排Na+、K+、Cl-、水、Ca2+、Mg2+↑）
总结：抑制NaCl的重吸收，①降低肾的稀释功能，②由于无法维持髓质的高渗而降低了肾的浓缩功能，排出大量低渗尿液，产生强大的利尿作用
【临床应用】
1.急性肺水肿和脑水肿
静脉注射
①利尿→↓血容量→↓回心血量
②迅速扩张小静脉（与利尿无关，增加前列腺素合成）→↓回心血量→缓解急性肺水肿
③利尿→血浆渗透压↑→消除脑水肿
2.其他严重水肿
可治疗心、肾、肝性水肿。不作为首选，其他利尿药无效时使用
3.急性肾衰竭
①扩张肾血管，增加肾血量
②利尿冲洗肾小管
4.加速某些毒物的排泄
经肾脏排泄的药物中毒抢救（巴比妥、水杨酸类），需配合输液
5.高钙血症
抑制钙重吸收，增加尿钙排出，降低血钙
【不良反应】
1.水与电解质紊乱（过度利尿引起）
表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症、低血镁
①低氯性碱血症是由于该类药增加盐和水的排泄，因而加强集合小管K+和H+的分泌所致
②由于Na+/K+-ATP酶的激活需要Mg2+，当低血钾和低血镁同时存在时，如不纠正低血镁，及时补充K+也不能纠正低血钾
2.耳毒性
表现为耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，呈剂量依赖性
3.高尿酸血症
①血容量↓→尿酸重吸收↑
②本类药物和尿酸竞争有机酸转运系统→尿酸排泄↓
二、噻嗪类与类噻嗪类利尿药
【药理作用】
1.利尿作用
抑制远端小管近端Na+/Cl-同向转运子，抑制NaCl的重吸收
①远端小管中的Na+↑，促进K+/Na+交换，排K+↑
②抑制碳酸酐酶，排HCO3-↑
③促进远端小管由PTH调节的Ca2+重吸收过程，排Ca2+↓
2.抗利尿作用
明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状
因为排Na+→血浆渗透压↓→口渴感↓
3.降压作用
早期：利尿→血容量↓→血压↓
长期：扩张血管→血压↓
4.减少尿钙结石形成
尿Ca2+减少
【体内过程】
所有的噻嗪类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低
1.水肿
对轻、中度心源性水肿疗效好，是慢性心力衰竭的主要治疗措施之一
2.高血压
对高血压患者有降压作用和心血管保护作用
3.肾性和升压素无效的垂体性尿崩症
用药2天，排出大量的NaCl后起效
4.特发性高尿钙伴有肾结石者
1.电解质紊乱
低血钾、低血镁、低血钠、低氯碱血症
2.高尿酸血症和高钙血症
3.高血糖
抑制胰岛素分泌和组织利用葡萄糖
4.高血脂
TG，LDL↑
5.过敏反应
与磺胺类交叉过敏，皮疹、皮炎
四低四高一过敏（痛风、糖尿病、高血脂患者慎用）
三、保钾利尿药
包括两类：①盐皮质激素受体拮抗药②肾上皮Na+通道抑制药
螺内酯 spronolactone
①螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。螺内酯结合到胞质中的盐皮质激素受体，阻断醛固酮-受体复合物的核转位，而产生拮抗醛固酮的作用
②利尿作用弱，慢，久；体内醛固酮水平升高时，作用明显
对切除肾上腺的动物无利尿作用
1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿
2.充血性心力衰竭
3.顽固型高血压
定义：同时使用3种或3种以上不同类型的降压药物仍不能降血压控制在140/90mmHg以下者
高血钾，性激素样作用
氨苯蝶啶和阿米洛利
均作用于远端小管末端和集合小管
阻滞管腔Na+通道→Na+的重吸收↓→管腔的负电位↓→驱动K+分泌的电梯度↓→K+分泌↓→排Na+、利尿、保K+
与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿
四、碳酸酐酶抑制药
乙酰唑胺 acetazolamide
作用于近曲小管上皮细胞
作用于近曲小管上皮细胞，抑制碳酸酐酶的活性从而抑制HCO3-的重吸收和H+生成，Na+重吸收↓→集合管Na+重吸收↑→增加Na+/K+交换→K+分泌增多→尿中HCO3-，K+和水的排出增多
尿中HCO3-、K+和水排出↑
抑制肾以外部位碳酸酐酶依赖的HCO3-的转运，如眼睫状体向房水中分泌HCO3-↓
1.治疗青光眼
最广的适应症
↓房水的生成→↓眼内压
2.急性高山病
减少脑脊液的生成和脑脊液及脑组织的pH，减轻症状，改善机体机能
3.其他
碱化尿液，纠正代谢性碱中毒
五、渗透性利尿药
静脉给药时，提高血浆渗透压，产生组织脱水作用； 通过肾脏时，增加水和部分离子的排出，产生利尿作用
一般具有如下特点
①静脉注射后不易通过毛细血管进入组织
②易经肾小球滤过
③不易被肾小管再吸收
甘露醇 mannitol
【药理作用与临床应用】
1.脱水作用
①静注给药，能迅速↑血浆渗透压，↓颅内压和眼内压
组织脱水
降低颅内压，治疗脑水肿的首选药
也可用于青光眼的急性发作和术前应用
②口服给药，造成渗透性腹泻，用于从胃肠道消除毒性物质
2.利尿作用
静注后，血容量↑，肾小球滤过率↑，滤过后不易被重吸收，使水在近曲小管和集合管的重吸收↓→肾排水↑
用于预防急性肾衰竭
