注射剂

包含了概念、采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品等等。

注射剂

• 概念
  • 注射剂∶指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂
  • 无菌药品
    • 采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品
• 分类
  • 注射液
    • 溶液型：水，油，胶体
    • 乳剂型：药物溶于油后制成乳剂
    • 混悬剂：难溶性或为延长药效，一般肌注
  • 注射用无菌粉末，一般用于不稳定的药物
  • 注射用浓溶液
• 注射剂的给药途径
  • 静脉注射（IV）∶注射药物直接入血，无吸收过程，生物利用度100%
  • 肌内注射（IM）∶乳浊液注射后可产生一定的淋巴靶向性。
  • 皮下注射（SC）
  • 皮内注射（ID）
  • 动脉内注射等
• 注射剂的特点
  • 优点 1.药效迅速、剂量准确、作用可靠 2.适用于不宜口服的药物 3.适用于不能口服给药的患者 4.具有局部定位给药作用 5.可产生长效作用
  • 缺点 1.依从性较差 2.生产成本高 3.质量要求严格
• 注射剂的质量要求
  • 1.无菌：不得含有任何活的微生物（芽孢）。 2.无热原：鲎试剂法或家兔法检测合格。 3.可见异物及不溶性微粒符合要求 4.药物含量符合要求 5.稳定性：贮存期内稳定、有效、安全。 6.渗透压：输液要求与血浆渗透压相等或接近。 7.pH: 4~9。 8.其他：有关物质、降压物质、异常毒性、刺激性、过敏性等符合规定。
• 注射剂的处方组成
  • 原料药
    • 应符合注射用要求，质量要求高于口服原料药杂质、重金属应更低，微生物及热原有限量要求。
  • 溶剂
    • 注射用水
      • 无热原
    • 非水溶剂
      • (1)注射用油 通过肌内注射给药，实现药物缓慢吸收，从而达到长效作用。常用有大豆油、麻油、茶油等植物油
      • (2)乙醇 乙醇浓度超10％时，注射给药可能会有溶血作用或疼痛感。
      • (3)丙二醇 常用浓度为10%-60%，皮下或肌注时有局部刺激性。
      • (4)聚乙二醇(PEG) PEG400较PEG300更安全，故而更常用
      • (5)甘油 对酚性物质有较大溶解度
      • (6)二甲基乙酰胺(DMA) 对药物的溶解范围广，常用浓度0.01%。连续使用时，应注意其慢性毒性。
  • 附加剂
    • 要求
      • 对主药的疗效无影响；对机体安全、无毒、无刺激性；与主药无配伍禁忌；不干扰产品的含量测定
    • 主要作用
      • ⑴增加主药的溶解度； ⑵提高药物的理化稳定性； ⑶抑菌； ⑷调节渗透压； ⑸调节pH； ⑹减轻疼痛或对组织的刺激性等。
    • 常用附加剂
• 注射剂的制备
  • 制备工艺
  • 水处理
    • 容器及器具的初步洗涤用纯化水
    • 容器的精洗及溶液配制用注射用水
  • 容器的种类
    • 根据组成材料不同分类
      • 玻璃容器
      • 塑料容器
    • 安瓿
      • 种类
        • 有颈安瓿和粉末安瓿。
      • 质量要求
      • 玻璃材质
        • ①中性玻璃：低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂 ②含钡玻璃：耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠（pH10~10.5）注射液 ③含锆玻璃：具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱。 全能
      • 洗涤
        • （1）加压气水交替喷射洗涤法：交替喷水、喷气。 （2）超声波洗涤法：采用超声波振荡洗除表面污渍。 （3）甩水洗涤法：灌满水蒸煮或超声后将水甩出。
      • 干燥和灭菌
        • 一般置于120~140℃干燥2h；180℃, 1.5h干热灭菌。 灭菌好的安瓿应在24小时内使用。
    • 西林瓶
  • 药液的配制
    • 投料
      • 原料用量 = 实际配液量×成品含量% 实际配液量 = 实际灌注量+实际灌注时损耗量
    • 配液用具的选择与处理
      • 常用有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚氯乙烯等。 配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。
    • 配制方法
      • 浓配法：是指将全部药物加入部分处方量的溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需的浓度，适用于质量较差的原料药，此法的优点是可滤除溶解度小的一些杂质。
      • 稀配法：指将药物加入处方量的全部溶剂中直接配成所需的浓度，然后过滤，此法操作简便，一般用于质量优良的原料药。
      • 注意事项
        • ①环境洁净，器具无菌 ②剧毒药品严格称量和核对，防止交叉污染 ③不稳定的药物应注调配顺序，现加稳定剂或惰性气体 ④不易滤清的药液可加入0.1~0.3%的活性碳处理或通过铺有炭层的布氏漏斗 ⑤将注射用油在150~160℃1~2小时灭菌,冷却后进行配制。
  • 过滤及灌封
    • 过滤
      • 目的
        • 去除不溶性微粒，保持注射液的澄清
      • 预滤
        • 砂滤棒、垂熔玻璃滤器
      • 精滤
        • 微孔微膜（0.22μm）、G6垂熔玻璃滤器
    • 灌封
      • 最终灭菌：C级背景下的局部A级；非最终灭菌：B级背景下的局部A级。
  • 灭菌与检漏
    • 灭菌
      • 尽可能采用加热方法进行最终灭菌。SAL≤10-6 湿热灭菌 F0≥12min 流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
    • 检漏
  • 印字或贴签与包装
• 注射剂的质量控制
  • 1.无菌 ①直接接种法 ②薄膜过滤法 2.热原或内毒素检查 ①热原—家兔法②内毒素—鲎试剂法 3.可见异物 粒径或长度大于50µm。 4.不溶性微粒 5.装量检查 6.装量差异 7.渗透压摩尔浓度 8.pH测定 9.其他（色泽、含量、有关物质、降压物质、安全性等）
• 大容量注射液
  • 定义
    • 大容量注射液又称输液，系通过静脉滴注输入体内的注射液，一般输注量不少于100ml，生物制品不少于50ml。
  • 特点
    • 1.质量要求：pH值力求接近体液，且尽可能与血液等渗。 2.剂量：输液剂量在100ml以上。 3.类型及给药途径：一般为澄明水溶液，粒径<1μm的乳液、纳米粒、脂质体等可用于静脉静滴。 4.血流动力学：血容量补充剂要具有一定的胶体性、比重、黏度和滞留性等血流动力学性质。 5.处方要求：溶剂多为水、不得加抑菌剂、增溶剂、止痛剂等附加剂。 6.制备工艺要求：从配制到灭菌应4小时内完成。
  • 分类
  • 质量要求
    • 与注射剂基本一致但无菌、热原、可见异物、不溶性微粒的要求更严格。 1.pH值接近人体体液 2.尽可能与血液等渗 3.不得添加抑菌剂 4.不含异性蛋白及降压物质
  • 制备
    • 制备工艺
    • 生产环境要求
      • C级背景下的A级：过滤、灌封、压塞。
    • 原辅料的质量要求
    • 输液容器和处理方法
    • 输液的配制
    • 过滤
    • 灌封
    • 灭菌
  • 输液的质量评价
    • （一）可见异物与不溶性微粒检查 （二）热原、内毒素与无菌检查 （三）含量、pH及渗透压检查
  • 常见问题及解决方法
    • （一）不溶性微粒与可见异物
      • 1.由生产环境与工艺操作引起 2.由输液容器与附件引起 3.由原料与附加剂带入
    • （二）染菌问题∶灭菌不彻底，轧盖不严。
    • （三）热原反应
      • 热原的定义
        • 热原系是指能引起恒温动物和人体体温异常升高的致热物质的总称。
      • 热原的组成
        • 是一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和脂蛋白组成的复合物。 大致可认为热原→内毒素→脂多糖 分子量越大，致热作用越强。
      • 热原的性质
        • ⑴耐热性：100℃加热1小时也不分解；而650℃干热1min可彻底破坏热原。
        • ⑵滤过性：体积小1~5nm，一般滤器，即使微孔滤膜，也不能截留。
        • ⑶吸附性：多孔性活性碳吸附
        • ⑷水溶性：易溶于水
        • ⑸不挥发性：无挥发性，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。
        • ⑹其他：能被强酸、强碱和强氧化剂所破坏
      • 热原的主要污染途径
        • ⑴注射用水：是热原污染的主要来源。 ⑵原辅料：易滋生微生物者。 ⑶生产过程：时间长、不密闭。 ⑷容器、用具、管道与设备等：清洗处理不彻底。 ⑸输液器具
      • 热原的去除方法
        • ①高温法：250℃，30min以上，用于处理玻璃器皿。 ②酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液处理，可完全破坏热原。 ③吸附法：活性炭吸附法去除热原，活性碳常用量为0.1%~0.5%。 ④蒸馏法：可用于注射用水的制备。 ⑤凝胶过滤法：分子筛作用，分子量大的先出柱。 ⑥反渗透法：通过相对分子量差异除去热原。 ⑦超滤法：用小于1nm超滤膜可截留热原 ⑧其他方法：二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，微波处理。
      • 热原和内毒素的检查方法
        • 热原检查法—家兔致热试验法，家兔体温升高 “家兔法”
        • 细菌内毒素检查法—鲎试剂法，鲎试剂与内毒素形成凝胶
• 注射用无菌粉末
  • 概述
    • 概念
      • 又称粉针剂，是指原料药物或与适宜的辅料制成的供临用前用无菌溶液配置成注射液的无菌粉末或无菌块状物。
    • 适用范围
      • 适用于在水中不稳定的药物,特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。
  • 分类
    • 注射用无菌分装制品
      • 抗生素类药物
    • 注射用冷冻干燥制品
      • 冷冻干燥的原理
        • 将被干燥的物品先冻结到三相点温度以下,然后在真空条件下使物品中的固态水分(冰)直接升华成水蒸气,从物品中排除,使物品干燥。
      • 冷冻干燥的特点
        • ①避免药物因高温干燥分解，适用于热敏性药物；②制品质地疏松，加水后迅速溶解；③干燥在真空下进行，药物不易氧化；④含水量低；⑤产品剂量准确，外观优良。
      • 制备流程与工艺
        • 工艺流程
          • 配制药物溶液→过滤分装→预冻→升华干燥→解析干燥→密封
        • 制备工艺
          • 预冻：恒压降温过程，低于物料共晶点以下5~10℃，保证物料完全冻干。
            • 慢冻
              • 冰晶小，产品疏松易溶，适合小分子药物
            • 速冻
              • 冰晶粗，适合于大分子药物
          • 升华干燥：恒温减压过程→恒压升温过程 除去自由水 ①一次升华法：低共熔点为-20 ~ -10℃，且溶液黏度不大的制品。 ②反复冷冻升华法：在低共熔点与低共熔点以下20℃之间反复升降预冻。 适用于共熔点较低、结构复杂、黏稠等难于冻干的制品
          • 再干燥（解析干燥）∶升温至0℃或室温，除去部分结合水
          • 密封
            • 冷冻干燥结束后立即密封
      • 存在的问题和处理方法
        • 含水量偏高∶采用旋转式冷冻机、升高再干燥温度或延长再干燥时间。
        • 产品外形不饱满或萎缩∶加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠等冷冻保护剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性。
        • 喷瓶∶控制在预冻温度在低共熔点以下10~20℃，加热温度不宜超过低共熔点。
  • 质量要求
    • ⑴粉末无异物，配液后可见异物、不溶性微粒合格； ⑵粉末细度和结晶度应适宜，便于分装； ⑶无菌、无热原。