药效学与药动学

根据人卫出版社药理学第九版编写，如有错误，欢迎指正

• 药效学
  • 药物基本作用
    • 六对基本概念
      • 1. 药物作用（因）与药理效应（果）
        • 药物作用：是指药物对机体的初始作用 药理效应：是药物作用的结果，是机体反应的表现
      • 2. 药物的基本作用
        • 兴奋作用
        • 抑制作用
      • 3. 药物的特异性与选择性
        • 特异性：药物作用的专一性
        • 选择性:药物效应的专一性
          • 选择性高，不良反应少，应用范围窄。 剂量增加，药理效应增强
      • 4. 局部作用与吸收作用
      • 5. 直接作用与间接作用
      • 6. 药物作用的两重性
        • 治疗作用
        • 不良反应
    • 不良反应
      • 药物作用相关类
        • 可预测，发生率高，死亡率低
        • 1. 副反应：选择性低 治疗剂量 药物的固有作用
          • 阿托品：用于解除肠痉挛时，口干，心悸，便秘等为副作用
        • 2. 毒性反应：剂量过大或蓄积过多
          • 急性：循环，呼吸，神经
          • 慢性：肝，肾，骨髓，内分泌
          • 致癌，致畸胎，致突变
        • 区别:剂量
        • 3. 后遗效应：停药后血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应
          • 巴比妥类催眠药，次日乏力困倦
        • 4. 停药反应：“反跳反应”突然停药后原有疾病加剧
          • 可乐定:降压，停药次日血压明显回升
        • 5. 继发反应：“治疗矛盾”由于药物的治疗作用所引起的不良后果。
          • 二重感染
        • 6. 耐受性和耐药性
          • 耐受性：机体连续多次用药后对药物的反应性降低。
          • 耐药性：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物敏感性降低
      • 机体反应相关类
        • 病人异常所致，发生率低
        • 变态反应：“免疫反应”“过敏”与剂量无关
        • 特异质反应：少数人对特定药物反应敏感 先天遗传
  • 量-效关系
    • 药理效应与剂量在一定范围内成比例
    • 量反应
      • 效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量变化或最大反应的百分率表示（可量化）
      • 研究对象：一个个体。如血压的升降，平滑肌的舒缩
      • 最小有效（剂量D：阈浓度，刚能引起效应的最小剂量
      • 最大效应：“效能”Emax 反应药物产生效应的能力 C>A=B=D
      • 效价强度：指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，值越小则强度约大 A>B>C>D
    • 质反应
      • 不连续变化，表现为反应性质的变化 阳性或阴性 全或无
      • 研究对象：一个群体
      • 半数有效量ED50:能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量；如效应为死亡，则称为半数致死量LD50
      • 治疗指数TI：半数致死量LD50／半数有效量ED50 治疗指数大的药物较安全
      • 安全范围：LD5与ED95之间的剂量范围
      • 可靠安全系数:LD1／ED99
      • 评价药物安全性
  • 药物与受体
    • 亲和力：药物与受体结合的能力。药物强度的决定因素
      • pD2:亲和力指数。与亲和力成正比。取KD值的负对数
      • KD：解离常数引起激动药效应的一半时所需的药物的摩尔浓度
      • （50%的最大效应，50%的受体被占领）KD越大，亲和力越小
    • 内在活性：激活受体，产生效应（的能力）
    • 作用于受体的药物分类
      • 激动药：
        • 亲和力都强，依内在活性大小
        • 完全激动药
        • 部分激动药：与完全激动药和用起拮抗作用
      • 拮抗药：
        • “阻断药”较强亲和力无内在活性
        • 与受体结合是否可逆
          • 竞争性拮抗药
            • 亲和力下降，内在活性不变，曲线右移
            • 拮抗参数：pA2。作用强度
              • 当激动药与拮抗药合用，2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时的激动药所引起的效应，所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数为拮抗参数。 药物的pA2值越大，其拮抗作用越强 pA2还可用于判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且二者pA2相近，则说明此两种激动药是作用于同一受体。
          • 非竞争性拮抗药
            • 亲和力，内在活性均下降，曲线右下移
            • 增加激动动药的剂量也不能恢复到原来的最大效应
    • 受体的调节
      • 受体脱敏
        • 长期使用激动药~受体对激动药的敏感性和反应性降低~疗效减弱
        • 异丙肾上腺素治哮喘
        • 激动药特异性脱敏、激动药非特异性脱敏
      • 受体增敏
        • 长期使用拮抗药~受体对药物的敏感性升高~停药反应
        • 普萘洛尔降压
      • 受体脱敏，增敏仅于受体密度相关
        • 受体上调，受体下调
• 药动学
  • 药物分子的跨膜转运
    • 被动转运
      • 简单扩散
        • 大多数药物最主要方式
        • 脂溶性物质直接溶于膜的类脂而通过
        • 特点
        • 影响因素
      • 滤过
        • 水溶性扩散
        • 水溶性小分子物质通过细胞膜的水通道
        • 受流体静压或渗透压的影响
        • 具体情况
          • 肠粘膜上皮细胞及其他大多数细胞：分子量>100者不能通过。 毛细血管内皮：除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。 除垂体，松果体，正中隆起，极后区，脉络丛外，药物不能通过脑内大部分毛细血管。
      • 易化扩散
        • 需特异性载体转运
        • 顺浓度梯度，不耗能
    • 主动转运
      • 载体转运
      • 5-氟尿嘧啶，甲基多巴
    • 膜动转运
      • 胞饮，胞吐
    • 影响药物透过细胞膜的因素
      • 药物的解离度和体液的酸碱度
        • 离子障：分子型（非解离型）易通过细胞膜。离子型不易通过
        • 酸酸碱碱解离少，跨膜易
        • 酸碱碱酸解离多，跨膜难
      • 药物浓度差以及细胞膜通透性，面积和厚度
      • 血流量
      • 细胞膜转运蛋白的量和功能
  • 体内过程
    • 吸收
      • 指药物自用药部位进入血液循环的过程。血管外给药均存在吸收过程
      • 途径
        • 口服给药
          • 吸收部位：小肠
          • 影响因素
            • 首过消除
              • 举例
                • 硝酸甘油，舌下含服
                • 吗啡，普萘洛尔，利多卡因
        • 注射给药
          • 特点
            • 简单扩散+滤过；吸收快而全
          • 方式
            • 静脉注射，肌肉注射，皮下注射
        • 呼吸道吸入给药
          • 治疗性气体，挥发性药物（全麻药）易气化的药物，可直接进入肺泡，吸收迅速。
        • 局部用药
          • 皮肤（软膏，贴皮剂是全身给药方法），眼，鼻，喉，阴道，直肠(50%不经过肝脏)
          • 局麻
        • 舌下或直肠
          • 舌下~黏膜吸收~全身循环
          • 直肠
      • 速度
        • 吸入>腹腔>舌下>肌注>皮下>口服>直肠>皮肤
        • 静脉注射直接入血，不存在吸收相
    • 分布
      • 血浆蛋白的结合率
        • 结合型药物（储存形式）；游离型（活化形式）
        • 弱酸性药物与清蛋白结合；弱碱性药物主要与α-酸性糖蛋白结合；脂溶性强的药物主要与脂蛋白结合
        • 特点
          • 可逆性，饱和性，非特异性，竞争性
          • 竞争血浆道白结合。例：华法林（与血浆蛋白的结合率约为99%）与保泰松和用时，结合型的华法林被置换出来，使血浆中华法林浓度增加，抗凝作用增强，可造成严重出血。
        • 只有游离型可发挥作用
      • 体液的PH和药物的解离度
        • 通过改变血液pH,可改变药物的分布方向~>解毒
        • 实例
          • 碳酸氢钠：持续洗胃+静脉滴注
          • 临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一 促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运； 减少···在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出。
      • 体内屏障
        • 血脑屏障
          • 大分子，水溶性或解离性药物难以进入脑组织。 只有脂溶性高的药物（被动扩散）可通过血脑屏障
        • 胎盘屏障
          • 几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿体内
        • 血眼屏障
          • 最强 给药方式：局部滴眼或周边给药，包括结膜下注射，球后注射及结膜囊给药
      • 组织器官血流量
      • 组织细胞结合
    • 代谢
      • 药物吸收后经酶或其他作用发生一系列化学反应， 发生化学结构，理化性质，药理活性改变
        • 生物转化
      • 最主要的药物代谢器官：肝脏
      • 药物代谢的意义（结果）：灭活，活化，毒性增强
      • 药物代谢时相
        • 一相：氧化，还原，水解 二相：结合反应
      • 药物代谢酶
        • 专一性酶：单胺氧化酶，胆碱酯酶
        • 非专一性酶：肝脏药物代谢酶(选择性低，个体差异大，易受影响）
          • 肝药酶诱导剂：使肝药酶活性升高，或合成加速的药物。 使与其合用的药物代谢加快，作用和毒性反应减弱。——增加用药
          • 肝药酶抑制剂：与肝药酶诱导剂作用相反——减少用药
      • 影响因素
        • 遗传
        • 药物代谢酶的诱导与抑制
    • 排泄
      • 主要排泄器官:肾脏
      • 肾脏排泄
        • 肾小球滤过 影响因素：药物分子量，血药浓度，与血浆蛋白结合的不易滤出
        • 肾小管分泌 主动转运，进曲小管，经同一机制分泌的药物竞争分泌载体
        • 肾小管重吸收 被动扩散，远曲小管，
      • 消化道排泄
        • 肝肠循环：肝脏，胆汁，小肠间的循环 肝肠循环可延长药物的血浆半衰期和作用维持时间 胆道药物浓度升高——治疗胆道疾病
      • 其他途径排泄：汗液，唾液，泪液，乳汁
  • 药物消除动力学
  • 重要参数
  • 房室模型
• 见附件
• 经由CYP3A4代谢的药物易受“葡萄柚汁”的影响： 二氯吡啶类钙拮抗剂：非洛地平，硝苯地平 免疫抑制剂：环孢素 HMG-CoA还原酶抑制剂：辛伐他汀 苯二氮卓类镇定催眠药：咪达唑仑，三唑仑
• 剂量