药理学15：镇静催眠药

根据高等级哦啊与出版社出版的《医学微生物学》第15章镇静催眠药整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

镇静催眠药

• 概述
  • 生理性睡眠的分期
    • NREM
      • 1期
      • 2期
      • 3期
      • 4期：容易发生夜惊和梦游
      • SWS
    • REM
      • 缺失可导致情绪问题以及反跳性REM增多（多梦）
  • 昼夜节律中枢：下丘脑视交叉上核
  • 与睡眠有关的神经递质：腺苷、PDE2
• 苯二氮卓类和非苯二氮卓类
  • 概述
    • 小剂量引起嗜睡，大剂量引起睡眠
    • 作用机制
      • GABAA受体为神经元细胞膜上的配体门控的氯离子通道，在该通道的周围有5个结合位点，包括GABA、BZ、巴比妥类、印防己毒素、乙醇的结合位点
      • BZ类药物结合GABAA受体的BZ位点，BZ1位点引起镇静催眠，BZ2位点引起与认知、记忆、精神运动相关的变化
      • 氯通道的开放频率增加，细胞膜对氯离子的通透性增加，使得细胞发生超极化，产生中枢抑制效应
    • 分类
      • 长效药24-72h
        • 地西泮、氟西泮
      • 中效药10-20h
        • 艾司唑仑、劳拉西泮
      • 短效药3-8h
        • 奥沙西泮、三唑仑
  • 苯二氮卓类
    • 长效
      • 地西泮diazepam（安定）
        • 药理作用与临床应用
          • 抗焦虑
            • 作用于边缘系统（杏仁核）中的BZ受体而实现，可治疗各种原因导致的焦虑
          • 镇静、催眠
            • 随着剂量加大而产生催眠作用
            • 明显缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少觉醒次数
            • 延长NREM的2期，缩短SWS，不影响REM
            • 可以增加睡眠量，但是睡眠深度减少
          • 抗惊厥和癫痫
            • 辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒引起的惊厥
            • 地西泮iv是治疗癫痫持续状态的首选药物
          • 中枢性肌肉松弛作用
            • 可用于治疗脑血管以外、脊髓损伤等疾病出现的肌强直
            • 老年人不推荐使用，容易摔倒
            • 还可以加强全麻药的肌松作用
          • 其他
            • 暂时性记忆缺失，用于各种内镜检查前用药、心脏电极复律
            • 呼吸轻度抑制：抑制肺泡的换气
            • 心血管系统：降压、降低心率
        • 体内过程
          • 肌内注射吸收缓慢而不规则
          • 口服吸收完全而迅速，建议在急需疗效时静脉注射给药
          • 脂溶性强，能够通过血脑屏障、胎盘屏障
          • 在肝脏代谢，主要活性代谢产物为去甲西泮、奥沙西泮、替马西泮
        • 不良反应
          • 宿醉现象：嗜睡、头昏、乏力、记忆力下降
          • 大剂量时偶尔可见共济失调
          • 注射过快可引起呼吸循环抑制
          • 与其他中枢抑制药（乙醇）合用时，可导致中枢抑制作用增强
          • 耐受性、反跳现象可在长期应用后产生
          • 安全范围大，如果中毒，可用氟马西尼解救
      • 氟西泮
        • 作用
          • 缩短入睡时间、延长睡眠时相、减少觉醒次数，治疗各种失眠
          • 肝脏代谢，代谢物有药物活性
        • 不良反应
          • 嗜睡乏力、皮疹、阳痿
          • 需要定期检查肝功和白细胞计数（可能对骨髓有毒性），肝肾功能不全者慎用
          • 长期使用有耐药性和戒断反应
      • 氯氮卓（利眠宁）
        • 作用
          • 抗焦虑、镇静催眠、肌肉松弛以及较弱的抗惊厥
          • 主要用于治疗精神抑郁性焦虑、酒精戒断综合征AWS
        • 不良反应
          • 长期应用可有耐受性和依赖性
          • 男性有阳痿
    • 中效
      • 硝西泮
        • 作用
          • 与地西泮相似
          • 高热惊厥患者服用后可减轻抽搐或终止抽搐发作
          • 用于镇静催眠以及麻醉前给药，对癫痫持续状态有效
          • 可用于混合型癫痫，对婴幼儿痉挛有效
        • 肺功能不全者禁用
        • 能透过血脑屏障和血胎屏障
        • 肝脏代谢，长期应用有依赖性
      • 氟硝西泮
        • 作用
          • 催眠起效快，作用时间长
          • 用于术前镇静和各种原因的失眠
          • 也可用于静脉麻醉药
        • 肌内注射和舌下给药吸收良好，能透过胎盘，能分泌入乳汁
        • 主要在肝脏中代谢
        • 与芬太尼、胺碘酮等有协同作用，合用时需要减量
      • 艾司唑仑
        • 作用
          • 较强的镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑作用和较弱的骨骼肌松弛作用
          • 可以明显缩短NREM的4期
          • 抗惊厥作用是通过抑制脑内癫痫异常放电的扩散，但不能抑制其放电
        • 口服吸收较快，能透过血胎屏障，也可以分泌入乳汁
        • 经过肝脏代谢
        • 为高效的催眠药，睡醒后没有宿醉反应
        • 长期用药有依赖
      • 劳拉西泮
        • 作用
          • 抗焦虑、催眠作用较强
        • 容易产生依赖性，突然停药戒断反应非常严重且出现早，不能用于急性闭角型青光眼
    • 短效
      • 奥沙西泮
        • 为地西泮的活性代谢产物
        • 主要用于治疗焦虑、控制戒酒症状，也用于神经症、失眠以及癫痫的辅助治疗
        • 对肝功能影响较小，能透过胎盘，乳汁也有
        • 更适合老年有肝病的患者
        • 不良反应同上，有依赖
      • 三唑仑
        • 机制：缩短入睡时间、延迟REM的开始，但不减少其所占据睡眠的比例，没有REM的反弹现象；减少第四期睡眠，但是增加总睡眠的时间
        • 及其容易产生依赖性，戒断症状明显，叫不醒
  • 非苯二氮卓类
    • 机制：选择性激动BZ1受体，增加GABAA受体氯离子通道开放的频率
    • 安全性和耐受性较好，具有选择性高，不良反应轻的特点
    • 共同特点
      • 作用
        • 镇静作用较强，但是抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛作用较弱
        • 依赖性弱，停药后戒断反应、反跳性失眠、宿醉作用较弱，耐药性较弱
        • 能明显缩短入睡时间，延长NREM2期的时间，不影响3期和4期
    • 唑吡坦（思诺思）
      • 能够显著缩短入睡时间，短效药，对入睡困难效果显著，同时还可延长NREM2期时间，从而延长睡眠时间
      • 与乙醇合用可引起严重的中枢系统抑制，可用氟马西尼解救
      • 肝功能不全患者与老年病人应该减量
    • 扎来普隆（思威坦）
      • 适用于入睡困难的失眠患者，但是不能延长睡眠时间、不能减少觉醒次数
      • 肝肾功能不全者、重症肌无力、睡眠呼吸暂停综合征患者禁用
      • 常见不良反应为胸背部疼痛、偏头痛、便秘、口干等
    • 佐匹克隆（忆梦返）
      • 有抗焦虑、镇静、肌松、抗惊厥作用
      • 可以缩短入睡时间，同时可以减少觉醒次数和早醒次数，适用于各种类型的失眠
      • 可透过BBB，肝脏代谢，代谢产物有活性
      • 可分泌入乳汁
      • 安全性较好，耐受性较好
    • 右佐匹克隆
      • 能够缩短入睡潜伏期，延长SWS和总睡眠时间，减少觉醒次数
      • 会有口苦和头晕的反应，但是不需要处理既可以消失
  • 苯二氮卓受体拮抗药
    • 氟马西尼
      • 为BZ位点竞争性拮抗药，对巴比妥类、乙醇等没有竞争作用
      • 可用于苯二氮卓类解毒，能有效催醒患者并且改善苯二氮卓类中毒所导致的呼吸循环障碍
      • 肝内代谢
      • 常见不良反应为恶心、呕吐、烦躁、焦虑等，有癫痫史患者可诱发癫痫，也可诱发苯二氮卓类药物的戒断症状
  • 苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物使用原则
    • 应用最小剂量
    • 间断用药
    • 短期使用3-4周
    • 逐渐停药
• 巴比妥类
  • 特点
    • 作用
      • 对中枢神经系统有广泛的抑制作用，可导致全身性的麻醉，甚至呼吸中枢麻痹
    • 不良反应
      • 安全性差，容易发生依赖性
  • 作用
    • 镇静催眠
      • 会改变正常的睡眠模式，减少REM，由此发生反跳性REM增多
      • 巴比妥类主要延长氯离子通道开放的时间
      • 也可以减少谷氨酸递质的释放
    • 抗惊厥
      • 有较强的抗惊厥和抗癫痫作用，主要用于癫痫大发作的治疗
    • 麻醉
      • 硫喷托纳可用于静脉麻醉
  • 不良反应
    • 催眠剂量的巴比妥即可导致眩晕、困倦、精细运动不协调
    • 偶尔可引起剥脱性皮炎
    • 中等剂量的巴比妥可轻度抑制呼吸中枢，严重肺功能不全和颅脑损伤的患者禁用
    • 属于肝药酶诱导药，会影响其他药物的代谢，使用时哟啊调整剂量
• 其他镇静催眠药
  • 褪黑素MT1/MT2受体激动药
    • 雷美替安
      • 是一种高选择性的褪黑素受体激动药
      • 可以改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征、昼夜节律失调性睡眠障碍
      • 能够明显缩短入睡时间，延长睡眠时间，对睡眠结构没有明显的影响，适用于入睡困难的患者，对于生物节律紊乱性的失眠和倒时差作用尤其明显
      • 口服后有较强的首过效应，主要在肝脏代谢，半衰期短，不会发生药物蓄积，不建议与高脂餐同时服用
      • 常见不良反应有嗜睡、头晕、恶心、疲劳、头痛和失眠
      • 不宜用于严重肝损伤的患者，严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者也禁用此药
    • 阿戈美拉汀
      • 褪黑素受体激动药和5-HT2c受体拮抗药
  • 抗组胺药
    • 苯海拉明
      • 第一代组胺H1受体拮抗药
      • 作用
        • 主要用于消除各种由于组胺所导致的过敏反应
        • 能通过血脑屏障有教较强的中枢抑制作用
        • 常作为失眠治疗的辅助药
        • 入睡潜伏期缩短、中途觉醒次数减少，但是作用强度不大，容易产生耐受
      • 体内过程
        • 大部分在肝内转化
        • 具有肝药酶诱导作用
      • 不良反应
        • 包括认知损伤和妄想、口干、尿潴留等
        • 有青光眼或老年患者应该慎用
        • 夜间服用第二天会有宿醉效应
    • 多塞平
      • 属于三环类抗抑郁药，可用于治疗焦虑为主的失眠
      • 禁止与单胺氧化酶合用，容易发生致死性5-HT综合征
  • 食欲素受体拮抗药
    • 苏沃雷生
      • 用于入睡或睡眠维持困难的治疗
      • 促进SWS，增加REM
      • 不良反应
        • 自杀意念或行为
        • 药物滥用的潜在风险
        • 睡眠相关行为
        • 临睡以及入睡以后的幻觉
        • 发作性睡眠四联症
  • 丁螺酮和水合氯醛
    • 丁螺酮
      • 为5-HT1A受体拮抗药，发挥抗焦虑作用
      • 没有肌肉松弛、镇静催眠和抗惊厥作用
      • 抗焦虑作用显效较慢，需要几周
      • 不良反应有头晕、头痛、胃肠功能紊乱等，没有明显的生理依赖型和成瘾性
    • 水合氯醛
      • 作用
        • 顽固性失眠
        • 抗惊厥
      • 体内过程
        • 对胃肠道刺激较大，肝脏中代谢
        • 大剂量可抑制心肌收缩
      • 不良反应
        • 安全范围较小
        • 不缩短REM睡眠，没有宿醉效应
        • 心肝肾疾病的患者严禁使用
        • 容易耐受成瘾，戒断症状严重
• 促觉醒药
  • 莫达非尼
    • 用于治疗自发性嗜睡症以及发作性睡病，可用于军事作业和高危工作
    • 促觉醒作用强大，没有明显的依赖性
    • 可改善多动症患儿的注意力
  • 咖啡因
    • 药理作用
      • 兴奋大脑皮质，也兴奋呼吸中枢
      • 用于拮抗镇静催眠药和抗组胺药引起的失水，解救严重传染病或中枢抑制药以及其他原因引起的呼吸循环衰竭，并可促使病人从昏迷中醒来
      • 大剂量可使得心率加快、心肌收缩力加强、心排血量增加，但对脑血管作用相反，直接作用与于大脑小动脉的额平滑肌可使得血管收缩，脑血管阻力增加，可与解热镇痛抗炎药合用，治疗脑血管扩张引起的头痛
      • 促进胃蛋白酶和胃酸的分泌，利尿
    • 作用机制
      • 拮抗腺苷A2A受体发挥促觉醒作用
    • 不良反应
      • 口服可以刺激胃肠道，不适合胃溃疡患者
      • 咖啡因与麻黄碱和肾上腺素有互相增强作用，不适合同时给药