导图社区 药理学15：镇静催眠药
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镇静催眠药
概述
生理性睡眠的分期
NREM
1期
2期
3期
4期：容易发生夜惊和梦游
SWS
REM
缺失可导致情绪问题以及反跳性REM增多（多梦）
昼夜节律中枢：下丘脑视交叉上核
与睡眠有关的神经递质：腺苷、PDE2
苯二氮卓类和非苯二氮卓类
小剂量引起嗜睡，大剂量引起睡眠
作用机制
GABAA受体为神经元细胞膜上的配体门控的氯离子通道，在该通道的周围有5个结合位点，包括GABA、BZ、巴比妥类、印防己毒素、乙醇的结合位点
BZ类药物结合GABAA受体的BZ位点，BZ1位点引起镇静催眠，BZ2位点引起与认知、记忆、精神运动相关的变化
氯通道的开放频率增加，细胞膜对氯离子的通透性增加，使得细胞发生超极化，产生中枢抑制效应
分类
长效药24-72h
地西泮、氟西泮
中效药10-20h
艾司唑仑、劳拉西泮
短效药3-8h
奥沙西泮、三唑仑
苯二氮卓类
长效
地西泮diazepam（安定）
药理作用与临床应用
抗焦虑
作用于边缘系统（杏仁核）中的BZ受体而实现，可治疗各种原因导致的焦虑
镇静、催眠
随着剂量加大而产生催眠作用
明显缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少觉醒次数
延长NREM的2期，缩短SWS，不影响REM
可以增加睡眠量，但是睡眠深度减少
抗惊厥和癫痫
辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒引起的惊厥
地西泮iv是治疗癫痫持续状态的首选药物
中枢性肌肉松弛作用
可用于治疗脑血管以外、脊髓损伤等疾病出现的肌强直
老年人不推荐使用，容易摔倒
还可以加强全麻药的肌松作用
其他
暂时性记忆缺失，用于各种内镜检查前用药、心脏电极复律
呼吸轻度抑制：抑制肺泡的换气
心血管系统：降压、降低心率
体内过程
肌内注射吸收缓慢而不规则
口服吸收完全而迅速，建议在急需疗效时静脉注射给药
脂溶性强，能够通过血脑屏障、胎盘屏障
在肝脏代谢，主要活性代谢产物为去甲西泮、奥沙西泮、替马西泮
不良反应
宿醉现象：嗜睡、头昏、乏力、记忆力下降
大剂量时偶尔可见共济失调
注射过快可引起呼吸循环抑制
与其他中枢抑制药（乙醇）合用时，可导致中枢抑制作用增强
耐受性、反跳现象可在长期应用后产生
安全范围大，如果中毒，可用氟马西尼解救
氟西泮
作用
缩短入睡时间、延长睡眠时相、减少觉醒次数，治疗各种失眠
肝脏代谢，代谢物有药物活性
嗜睡乏力、皮疹、阳痿
需要定期检查肝功和白细胞计数（可能对骨髓有毒性），肝肾功能不全者慎用
长期使用有耐药性和戒断反应
氯氮卓（利眠宁）
抗焦虑、镇静催眠、肌肉松弛以及较弱的抗惊厥
主要用于治疗精神抑郁性焦虑、酒精戒断综合征AWS
长期应用可有耐受性和依赖性
男性有阳痿
中效
硝西泮
与地西泮相似
高热惊厥患者服用后可减轻抽搐或终止抽搐发作
用于镇静催眠以及麻醉前给药，对癫痫持续状态有效
可用于混合型癫痫，对婴幼儿痉挛有效
肺功能不全者禁用
能透过血脑屏障和血胎屏障
肝脏代谢，长期应用有依赖性
氟硝西泮
催眠起效快，作用时间长
用于术前镇静和各种原因的失眠
也可用于静脉麻醉药
肌内注射和舌下给药吸收良好，能透过胎盘，能分泌入乳汁
主要在肝脏中代谢
与芬太尼、胺碘酮等有协同作用，合用时需要减量
艾司唑仑
较强的镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑作用和较弱的骨骼肌松弛作用
可以明显缩短NREM的4期
抗惊厥作用是通过抑制脑内癫痫异常放电的扩散，但不能抑制其放电
口服吸收较快，能透过血胎屏障，也可以分泌入乳汁
经过肝脏代谢
为高效的催眠药，睡醒后没有宿醉反应
长期用药有依赖
劳拉西泮
抗焦虑、催眠作用较强
容易产生依赖性，突然停药戒断反应非常严重且出现早，不能用于急性闭角型青光眼
短效
奥沙西泮
为地西泮的活性代谢产物
主要用于治疗焦虑、控制戒酒症状，也用于神经症、失眠以及癫痫的辅助治疗
对肝功能影响较小，能透过胎盘，乳汁也有
更适合老年有肝病的患者
不良反应同上，有依赖
三唑仑
机制：缩短入睡时间、延迟REM的开始，但不减少其所占据睡眠的比例，没有REM的反弹现象；减少第四期睡眠，但是增加总睡眠的时间
及其容易产生依赖性，戒断症状明显，叫不醒
非苯二氮卓类
机制：选择性激动BZ1受体，增加GABAA受体氯离子通道开放的频率
安全性和耐受性较好，具有选择性高，不良反应轻的特点
共同特点
镇静作用较强，但是抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛作用较弱
依赖性弱，停药后戒断反应、反跳性失眠、宿醉作用较弱，耐药性较弱
能明显缩短入睡时间，延长NREM2期的时间，不影响3期和4期
唑吡坦（思诺思）
能够显著缩短入睡时间，短效药，对入睡困难效果显著，同时还可延长NREM2期时间，从而延长睡眠时间
与乙醇合用可引起严重的中枢系统抑制，可用氟马西尼解救
肝功能不全患者与老年病人应该减量
扎来普隆（思威坦）
适用于入睡困难的失眠患者，但是不能延长睡眠时间、不能减少觉醒次数
肝肾功能不全者、重症肌无力、睡眠呼吸暂停综合征患者禁用
常见不良反应为胸背部疼痛、偏头痛、便秘、口干等
佐匹克隆（忆梦返）
有抗焦虑、镇静、肌松、抗惊厥作用
可以缩短入睡时间，同时可以减少觉醒次数和早醒次数，适用于各种类型的失眠
可透过BBB，肝脏代谢，代谢产物有活性
可分泌入乳汁
安全性较好，耐受性较好
右佐匹克隆
能够缩短入睡潜伏期，延长SWS和总睡眠时间，减少觉醒次数
会有口苦和头晕的反应，但是不需要处理既可以消失
苯二氮卓受体拮抗药
氟马西尼
为BZ位点竞争性拮抗药，对巴比妥类、乙醇等没有竞争作用
可用于苯二氮卓类解毒，能有效催醒患者并且改善苯二氮卓类中毒所导致的呼吸循环障碍
肝内代谢
常见不良反应为恶心、呕吐、烦躁、焦虑等，有癫痫史患者可诱发癫痫，也可诱发苯二氮卓类药物的戒断症状
苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物使用原则
应用最小剂量
间断用药
短期使用3-4周
逐渐停药
巴比妥类
特点
对中枢神经系统有广泛的抑制作用，可导致全身性的麻醉，甚至呼吸中枢麻痹
安全性差，容易发生依赖性
镇静催眠
会改变正常的睡眠模式，减少REM，由此发生反跳性REM增多
巴比妥类主要延长氯离子通道开放的时间
也可以减少谷氨酸递质的释放
抗惊厥
有较强的抗惊厥和抗癫痫作用，主要用于癫痫大发作的治疗
麻醉
硫喷托纳可用于静脉麻醉
催眠剂量的巴比妥即可导致眩晕、困倦、精细运动不协调
偶尔可引起剥脱性皮炎
中等剂量的巴比妥可轻度抑制呼吸中枢，严重肺功能不全和颅脑损伤的患者禁用
属于肝药酶诱导药，会影响其他药物的代谢，使用时哟啊调整剂量
其他镇静催眠药
褪黑素MT1/MT2受体激动药
雷美替安
是一种高选择性的褪黑素受体激动药
可以改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征、昼夜节律失调性睡眠障碍
能够明显缩短入睡时间，延长睡眠时间，对睡眠结构没有明显的影响，适用于入睡困难的患者，对于生物节律紊乱性的失眠和倒时差作用尤其明显
口服后有较强的首过效应，主要在肝脏代谢，半衰期短，不会发生药物蓄积，不建议与高脂餐同时服用
常见不良反应有嗜睡、头晕、恶心、疲劳、头痛和失眠
不宜用于严重肝损伤的患者，严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者也禁用此药
阿戈美拉汀
褪黑素受体激动药和5-HT2c受体拮抗药
抗组胺药
苯海拉明
第一代组胺H1受体拮抗药
主要用于消除各种由于组胺所导致的过敏反应
能通过血脑屏障有教较强的中枢抑制作用
常作为失眠治疗的辅助药
入睡潜伏期缩短、中途觉醒次数减少，但是作用强度不大，容易产生耐受
大部分在肝内转化
具有肝药酶诱导作用
包括认知损伤和妄想、口干、尿潴留等
有青光眼或老年患者应该慎用
夜间服用第二天会有宿醉效应
多塞平
属于三环类抗抑郁药，可用于治疗焦虑为主的失眠
禁止与单胺氧化酶合用，容易发生致死性5-HT综合征
食欲素受体拮抗药
苏沃雷生
用于入睡或睡眠维持困难的治疗
促进SWS，增加REM
自杀意念或行为
药物滥用的潜在风险
睡眠相关行为
临睡以及入睡以后的幻觉
发作性睡眠四联症
丁螺酮和水合氯醛
丁螺酮
为5-HT1A受体拮抗药，发挥抗焦虑作用
没有肌肉松弛、镇静催眠和抗惊厥作用
抗焦虑作用显效较慢，需要几周
不良反应有头晕、头痛、胃肠功能紊乱等，没有明显的生理依赖型和成瘾性
水合氯醛
顽固性失眠
对胃肠道刺激较大，肝脏中代谢
大剂量可抑制心肌收缩
安全范围较小
不缩短REM睡眠，没有宿醉效应
心肝肾疾病的患者严禁使用
容易耐受成瘾，戒断症状严重
促觉醒药
莫达非尼
用于治疗自发性嗜睡症以及发作性睡病，可用于军事作业和高危工作
促觉醒作用强大，没有明显的依赖性
可改善多动症患儿的注意力
咖啡因
药理作用
兴奋大脑皮质，也兴奋呼吸中枢
用于拮抗镇静催眠药和抗组胺药引起的失水，解救严重传染病或中枢抑制药以及其他原因引起的呼吸循环衰竭，并可促使病人从昏迷中醒来
大剂量可使得心率加快、心肌收缩力加强、心排血量增加，但对脑血管作用相反，直接作用与于大脑小动脉的额平滑肌可使得血管收缩，脑血管阻力增加，可与解热镇痛抗炎药合用，治疗脑血管扩张引起的头痛
促进胃蛋白酶和胃酸的分泌，利尿
拮抗腺苷A2A受体发挥促觉醒作用
口服可以刺激胃肠道，不适合胃溃疡患者
咖啡因与麻黄碱和肾上腺素有互相增强作用，不适合同时给药
