病理生理学12：缺血再灌注损伤思维导图

根据人民卫生出版社出版的《病理生理学》第12章缺血再灌注损伤整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

缺血再灌注损伤IRI

• 缺血再灌注损伤
  • 恢复某些缺血组织器官的血供反而会造成组织损伤
• 原因及条件
  • 并不是所有器官都会发生
  • 常见原因
    • 休克后微循环再通、断肢再植、器官移植
    • 血管堵塞再通：溶栓、冠脉搭桥
    • 组织缺血以后恢复血供：体外循环下的心脏手术、肺切除、脑手术等
  • 常见条件
    • 缺血时间
      • 太短不发生，太长则坏死
      • 不同器官时间不同：冠状动脉最短15-45min，肝脏45，肾脏60，小肠60，骨骼肌4h
      • 不同动物时间不同：小动物时间较短，大动物较长
    • 侧支循环
      • 侧支循环形成较快则不容易形成IRI
    • 需氧程度
      • 需氧程度越高越容易形成
    • 再灌注条件
      • 压力
      • 温度
      • PH
      • 电解质含量
      • 压力、温度、PH、钠离子钙离子降低则容易形成
      • 压力、温度、PH、镁离子钾离子增高则不容易IRI
• 发生机制
  • 自由基增多
    • 自由基的概念及分类
      • 自由基：有不成对电子的原子、原子团或分子，化学性质非常活泼
      • 分类
        • 氧自由基
          • 由氧分子形成的自由基统称氧自由基
          • 包括：超氧阴离子、羟基自由基、一氧化氮自由基等
          • 其中羟基自由基是最为活泼的自由基
          • 体内其他化学性质活泼的含氧化合物：过氧化氢、单线态氧、臭氧等
          • 这些自由基与氧自由基统称为活性氧ROS
        • 其他自由基
          • 氧自由基与不饱和脂肪酸还可以形成脂性自由基
    • 自由基的生成及清除
      • 生成
        • 氧化磷酸化反应
          • 线粒体细胞色素氧化酶系统产生
          • 氧气获得四个电子生成水，其中1-2%的氧气会生成氧自由基
          • 一个电子：超氧阴离子、2个电子：过氧化氢、3个电子：羟基自由基
          • 病理情况下
            • 血色病
              • 铁离子代谢障碍
            • Wilson病
              • 铜离子代谢障碍
            • Fenton型Haber-weiss反应
        • 其他反应
          • 酶促反应
            • 各种氧化酶
          • 非酶促反应
            • 各种生物过程
              • 电离、中性粒细胞吞噬细菌、光敏反应、某些抗癌药物、氧合血红蛋白氧化分解
      • 清除
        • 抗氧化物质
          • 维生素E、GSH、辅酶Q、维生素C等
        • 抗氧化酶
          • SOD、GPX4、过氧化氢酶
    • IRI导致自由基增多的机制
      • 线粒体损伤
        • 抗氧化酶活性下降
        • 膜损伤
        • 蛋白质结构与功能障碍
        • DNA断裂
        • ATP生成减少，钙离子进入线粒体内
        • ROS生成增多，消除减少，尤其是过氧化氢和羟基自由基增多
      • 中性粒细胞聚集及激活
        • 中性粒细胞在吞噬过程中大量消耗氧气，在NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化下接受电子形成氧自由基，用以杀灭病原微生物
        • 缺血时产生的自由基作用于细胞膜产生大量的白三烯以及补体系统激活产生大量的C3片段都可以激活中性粒细胞
        • IRI时，氧供恢复，中性粒细胞大量摄取氧，也称为呼吸爆发和氧爆发
      • 黄嘌呤氧化酶形成增多
        • 黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶主要存在于CAP内皮细胞中，其中XO占据10%，XD占据90%，可互相转化
        • 缺血期
          • ATP缺乏导致钙泵无法工作，钙离子超载，激活钙离子依赖性的蛋白水解酶，使得XD大量转化为XO
          • ATP水解成大量的ADP、AMP还有次黄嘌呤
        • 再灌注期
          • XO增多，底物增多，催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，黄嘌呤生成尿酸，且这两步反应都需要依赖氧气作为电子受体，因此可生成大量的过氧化氢，进而生成大量的羟基自由基等
      • 儿茶酚胺自身氧化增加
        • IRI属于一种应激反应，反应中大量的儿茶酚胺类物质产生，一方面为代偿调节作用，另一方面大量氧化生成大量的氧自由基
    • 自由基增多引起机体损伤的机制
      • 膜脂质过氧化
        • 细胞和细胞器膜结构破坏
          • 不饱和脂肪酸可以与自由基反应
            • 不饱和脂肪酸与蛋白质的比例失调
            • 细胞膜的液态性、流动性降低、通透性升高
              • 可使得离子分布失衡，造成细胞水肿与钙超载
        • 生物活性物质生成增多
          • 不饱和脂肪酸如AA反应以后可生成生物活性物质，如PG、LT、TXA2等
        • ATP生成减少
          • 线粒体膜破坏可导致氧化磷酸化功能障碍，从而导致ATP生成减少，能量产生障碍
      • 蛋白质功能抑制
        • 自由基和活性氧可以与结构蛋白和酶的巯基氧化形成二硫键，最终导致膜蛋白或者酶形成二聚体或者更大的复合物
        • 离子通道或转运体等受到抑制可以使得跨膜离子梯度异常，从而使得细胞肿胀、钙超载等
        • 脂质过氧化可抑制膜受体、G蛋白与效应器的偶联，引起细胞信号转导障碍
      • 核酸破坏以及DNA断裂
        • 自由基可以使得核酸碱基羟化以及DNA断裂，这种作用80%为羟基自由基所导致
      • 氧化应激
  • 细胞内钙超载
    • 正常钙稳态
      • 细胞内钙离子浓度0.1uM，细胞外1mM，差距一万倍左右
      • 钙稳态的维持
        • 细胞膜对钙离子的通透性低
        • 细胞膜上钙镁ATP酶，将细胞内的钙离子泵出
        • 细胞器膜上的钙泵和钠钙交换体
        • 钙离子与特殊的配基可以形成可逆的复合物
        • 细胞膜上的钠钙交换体将钙离子泵出细胞外
    • 钙超载
      • 各种原因引起细胞钙离子转运机制异常，细胞内钙离子含量增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，称为钙超载
    • IRI打破钙稳态
      • 主要是由于钙离子内流增多导致
      • 主要途径
        • 钠钙交换体激活
          • 钠钙交换体原本是将三个钠离子泵入细胞，一个钙离子泵出细胞，病理状态下，反向转运，促进了钙超载的形成
          • 直接途径
            • 缺氧时，由于细胞的ATP生成减少，钠泵工作障碍，导致细胞内钠离子浓度增加，恢复供氧时，出现反向转运
          • 间接途径
            • 缺氧时，细胞内无氧呼吸增强，导致细胞内质子量增加，激活膜上的钠氢交换体，使得细胞内钠离子增多，恢复供氧时，出现钠钙交换体反向转运
        • PKC激活
          • IRI时，内源性儿茶酚胺增多
            • 作用于α1受体
              • 激活PLC，催化PIP2水解为IP3和DG，IP3激活内质网上的钙离子通道开放，DG激活PKC，进而激活细胞膜上的钠氢交换体，使得钠钙交换体被间接激活
            • 作用于β受体
              • 激活AC进而激活L型钙通道，促进钙离子内流
        • 生物膜损伤
          • 细胞膜损伤
            • 增加细胞膜的通透性，使得细胞外的钙离子内流
            • 自由基增多，发生脂质过氧化，使得细胞膜遭到破坏
            • 细胞内钙离子增多，进一步激活磷脂酶，水解磷脂，破坏细胞膜
          • 线粒体膜损伤
            • 能量产生减少，影响线粒体膜上的离子泵功能
            • 自由基增多，造成线粒体膜直接损伤
            • 呼吸酶活性降低，导致单线态氧等自由基产生增多
          • 内质网膜损伤
    • 钙超载引起机体损伤的机制
      • 能量代谢障碍
        • 钙离子进入线粒体的时候需要消耗大量ATP
        • 钙离子在线粒体内形成钙盐沉积，影响氧化磷酸化，进一步导致ATP生成减少
      • 细胞膜以及结构蛋白分解
        • 钙离子可激活磷脂酶，使得结构蛋白分解
        • 激活钙离子依赖性蛋白的活性，激活核酸内切酶
        • 可使得线粒体渗透性转导孔mPTP打开，呼吸功能抑制，也使得细胞色素C释放，促进凋亡
        • 溶酶体酶释放，导致细胞自溶
      • 加重酸中毒
        • 无氧酵解增强，质子生成增多
        • 激活某些ATP酶，可使得ATP分解增多，质子生成增多
  • 炎症反应过度激活
    • IRI引起炎症过度激活的机制
      • 细胞黏附分子增多
        • 包括整合素、选择素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等
        • 中性粒细胞因此可以更多聚集于血管壁
      • 趋化因子和细胞因子生成增多
        • 内皮细胞和白细胞分泌趋化因子、选择素和整合素等可以促进白细胞的渗出
        • 膜磷脂分解，可导致AA的代谢产物如LT、LTB4、PAF、补体等增多
        • 今年来还发现，缺血再关注还可以激活Toll样受体，以及MAPK
    • 炎症反应引起机体损伤的机制
      • 微血管损伤
        • 微血管血液流变学改变
          • 炎症反应导致细胞容易嵌顿、堵塞与微血管
          • 内皮细胞肿胀、血小板 您付、微血栓形成、组织水肿等更容易导致无复流现象，加重组织缺氧
          • 无复流现象：恢复血液灌注以后，缺血区域得不到充分的血流灌注的现象
        • 微血管通透性升高
          • 缺血可损伤内皮细胞，使得间隙增大
          • 同时组织液也可外渗，导致血液浓缩，加重无复流现象
      • 细胞损伤
• 功能代谢变化
  • 心肌IRI
    • 再灌注性心律失常
      • 发生特点
        • 发生率较高，主要发生于再灌注早期
        • 再灌区中功能恢复的心肌细胞越多，则心律失常的发生率越高
        • 缺血心肌数量多，缺血程度严重，灌注速度快，则容易发生心律失常
        • 多为室性的心律失常
      • 发生原因
        • 由于钙离子内流增加，可导致心肌在去极化后出现一个微小的去极化波，也称为延迟后除极，可导致心律失常
        • 各个区域的心肌恢复动作电位的时间不同，处于的时相不同，更容易导致折返性心律失常
        • 自由基和活性氧增多可改变心肌细胞膜的流动性和离子的通透性，从而导致细胞离子通道发生改变，诱发心律失常
        • 内源性儿茶酚胺增多，激活心肌细胞膜α受体，钙离子进入细胞，自律性增高
    • 心肌舒缩功能障碍
      • 再灌注性心肌顿抑
        • 再灌注以后收缩功能需要几天至几周才能完全恢复，属于可逆性变化，细胞并没有发生坏死
        • 临床上可能会发生心力衰竭
      • 微血管阻塞
        • 发生严重的肿胀与内皮细胞损伤，腔内血栓形成，供血障碍，ATP合成减少，引起心肌舒缩功能障碍
        • 临床上许多STMEI患者再通以后仍然有10-30%的患者出现无复流现象，造成心肌舒缩功能的障碍
    • 心肌结构的变化
      • 比单纯型缺血严重
      • 出现基膜消失，质膜破坏，线粒体损伤，出血坏死等
  • 脑IRI
    • 兴奋性氨基酸毒性作用
      • 代谢障碍：谷氨酸在突触间隙大量累积
      • AMPA受体激活：导致钠通道开放，迅速兴奋，可导致神经元水肿
      • NMDA受体激活：导致钙离子内流，神经元损伤
    • 自由基和活性氧的生成
    • 钙超载
  • 其他器官IRI
    • 肺
      • 肺间质增宽水肿，炎症细胞浸润，肺泡内较多红细胞渗出
      • 氧自由基是引起肺泡损伤的主要截止
    • 肝
      • 血清中有关酶活性升高
      • 肝细胞变性
    • 肾
      • 肌酐浓度升高
      • 激活TNF，诱导肾细胞凋亡
    • 肠
      • 肠套叠、血管外科手术和失液性休克等可以导致黏膜受损和屏障功能障碍
• 防治的病生基础
  • 尽早恢复血流与控制再灌注条件
    • 低压低流速：避免自由基大量产生
    • 低温：降低代谢率，减少耗氧量和代谢产物的聚集
    • 低钙：避免钙超载
    • 低钠：减轻细胞肿胀
    • 高钾：减轻钾丢失
  • 清除与减少自由基、减轻钙超载
    • 自由基清除剂
    • 减少自由基生成
    • 减轻钙超载的药物
  • 应用细胞保护剂与抑制剂
    • 补充糖酵解底物
    • 外源性ATP
    • 环孢素A
    • 阿昔单抗-糖蛋白IIb/IIIa
  • 激活内源性保护机制
    • 缺血预适应
    • 缺血后适应
    • 远程缺血预适应RIPC
      • 除了心脏和脑以外的器官缺血适应