贞观二十三年(649年),李世民驾崩,武则天依例与部分没有子女的嫔妃们一起入长安感业寺为尼,但她与新即位的高宗李治一直藕断丝连。
永徽二年(651年)五月,李治的孝服期已满,武则天便再度入宫。入宫前,武则天已怀孕,入宫后便生下儿子李弘。
武则天回宫后,迅速打败萧淑妃,获得李治的宠爱。至次年(652年)五月,武则天便被拜为二品昭仪。
当时朝廷以长孙无忌、褚遂良为首的元老大臣势力强大,李治的权力受到很大限制。永徽六年(655年),李治终于颁下诏书:以“阴谋下毒”的罪名,将王皇后和萧淑妃废为庶人,将武则天立为皇后;与此同时,又将反对最力的宰相褚遂良外贬。
显庆四年(659年)四月,武则天与李治达成共识:将长孙无忌、于志宁、韩瑗、来济等人削职免官,贬出京师。至此,李治基本实现了君主集权。“废王立武”事件沉重打击了关陇集团,自魏晋南北朝以来皇权不振的情况被改变,对中国历史产生了非常大的影响。
显庆五年(660年)十月,李治风疾发作,头晕目眩,不能处理国家大事,于是让武则天处理朝政。然而也让二人之间逐渐出现了矛盾。
上元元年(674年)加号“天后”,与高宗并称“二圣”,参预朝政
上元二年(675年),李治所患的风眩症愈加严重,欲禅位给皇后,
永淳二年(683年),李治命李显代理国政,后病情加重,于同年十二月驾崩,临终遗诏:太子李显于柩前即位,军国大事有不能裁决者,由天后(武则天)决定。四天以后,李显即位,是为唐中宗,尊武则天为皇太后。
嗣圣元年(684年)二月,武则天于是将李显废黜为庐陵王,转而立第四子豫王李旦为帝,是为唐睿宗。武则天仍临朝称制。
垂拱二年(686年)正月,武则天还政于李旦,但李旦知其并非出自诚心,“奉表固让”,于是武则天继续临朝称制。