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第二章 口服药物的吸收
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编辑于2022-03-10 16:52:35
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第二章 口服药物的吸收
药物的膜转运
一、生物膜结构与性质
膜转运(membrane transport)：物质通过生物膜(或细胞膜)的现象
生物膜的结构
1925年脂质双分子层
1935年经典模型
1972年液态镶嵌模型
1975年晶格镶嵌模型
生物膜的性质
1.流动相
2.不对称性
3.半透性
二、药物转运机制
跨细胞通道转运 (transcellular pathway)
被动转运 （passive transport）
定义：药物的跨膜转运服从浓度梯度原理，即从高 浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。
特点：不耗能、顺浓度梯度
1.单纯扩散 （simple diffusion）
属于一级速率过程，服从Fick’s扩散定律：dC/dt = PCGI
2.膜孔转运 （membrane pore transport）
0.4～0.8nm大小微孔
例: 水、乙醇、糖类
3. 促进扩散 （facilitated diffusion）
是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程
特点：需要载体、不需要能量、存在特异性、有竞争作用
主动转运 （active transport）
借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运
特点：需要载体、需要能量、存在特异性、有竞争作用
1.ATP驱动泵
2.协同转运
单纯扩散与主动转运速率示意图
膜动转运 （membrane mobile transport）
定义：细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内 （入胞 endocytosis）或从细胞内释放到细胞外（出 胞 exocytosis）的过程。
特点：不需要载体 需要能量 存在膜变形
胞饮（液体）、吞噬（固体）、胞吐
细胞间通道转运 (paracellular pathway)
三、药物转运器
转运体 （transporters）
具有特定转运功能的一类转运蛋白
根据基因代码分类
溶质载体转运体 （ SLC 转运体）
ATP- 结合转运体 （ ABC 转运体）
子主题
药物内流转运体 （drug influx transporters）
核苷转运体（mucleoside transporters）
肽类转运体（peptide transporters）
药物外流转运体 （drug efflux transporters）
1. P-糖蛋白（P-gp）
2. 多耐药相关蛋白（MRP）
多药耐药相关蛋白（MRP）是多药耐药（MDR）形成机制之一。
3. 乳腺癌耐药蛋白（BCRP）
在乳腺癌细胞中高表达，在胎盘、小肠、肝脏、脑中也有分布
特点：以ATP结合盒为特征，有称为ABC转运蛋白 分布广泛 底物广泛，具有饱和性
影响药物的吸收因素
生理因素
（一）消化系统
1. 胃
特点
有黏膜层
有无数的胃小凹
胃腺分泌胃液
功能：药物崩解、分散; 酸性药物吸收多肽、蛋白类药物易分解失活
胃排空（gastric emptying）：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程
胃空速率（gastric emptying rate）：胃排空的快慢用胃空速率来描述。按照一级速率过程进行
V：t 时间内容物体积
Km：胃排空速率常数
胃排空速率与胃内容物体积成正比
胃排空速率决定了药物到达肠道的速度
2.小肠
药物吸收主要部位
吸收面积大
运动方式
分节运动、蠕动运动、黏膜与绒毛运动
肠内运动促进了药物的崩解、分散；增加了药物与肠表面上皮的接触面积；有利于药物吸收
肠液的影响
pH较胃液高，弱碱性药物吸收最佳部位
含有胆酸盐，增加难溶性药物溶解度
含有多种酶类，使多肽、蛋白类药物易分解失活
3.大肠
特点
黏膜上有褶皱没有绒毛，吸收面积较小肠小
结肠蛋白水解酶少（分泌量少），大分子穿透阻力小
功能
蛋白、多肽类药物吸收
靶向给药部位
4. 胃肠道代谢作用
首过效应（first pass effect）：药物在进入体循环前降解或失活
5. 食物的影响
延缓或减少药物的吸收
促进药物的吸收
eg：人口服葡萄柚汁可以使众多药物的AUC升高
如：非洛地平升高180%、辛伐他汀升高360%、地西泮升高320%
(二）循环系统
1. 胃肠血流速度
漏槽状态
定义：在胃肠道中溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道黏膜两侧始终维持较高的药物浓度差的状态
1.当透膜速率<血流速率时，透膜是吸收的限速过程
2.当透膜速率>血流速率时，血流是吸收的限速过程
2.肝首过效应(liver first pass effect)
在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用 称为“肝首过作用”或“肝首过效应”
药物尚未吸收进入体循环前被肝脏代谢使进入血液循环的原型药量减少的现象
①I相反应(phase Ⅰ reactions )：包括氧化、还原、水解
②II相反应(phase Ⅱ reactions)结合反应：是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合
3.肠肝循环
定义：指经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重吸收，经门静脉返回肝脏的现象
主要发生在经胆汁排泄的药物e.g.洋地黄苷、地西泮
in药动学——药时曲线双峰现象；in药效学——药效作用时间延长
4. 胃肠淋巴系统
特点
流速比血流慢
不受肝首过作用的影响
功能
大分子药物的吸收
淋巴靶向药物
疾病
疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收
例：腹泻、肝硬化、器官组织切除
药物因素
1. 药物的解离度（degree of dissociation）
通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。
pH分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道的解离状态和油/水分配系数
胃肠道pH与解离常数pKa之间的关系
弱酸性化合物： pKa – pH = lg（Cu/Ci）
弱碱性化合物： pKa – pH = lg（Ci/Cu）
Cu为未解离型/Ci为解离型
2. 药物的脂溶性（liposoubiity）
脂溶性用油/水分配系数（Ko/w）表示，通常Ko/w越大，说明脂溶性越好
3.溶出速率（dissolution rate）
定义：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量
Noyes-Whitney方程
dC/dt=DS(Cs-C)/h
dC/dt为药物的溶出速率
D为溶解药物的扩散系数
S为固体药物与溶出介质的接触面积
h为扩散层厚度
Cs-C为扩散层与总体液体介质的浓度差
水溶性药物：限速过程为崩解/难溶性药物：限速过程为溶出
影响溶出速度的因素
1）药物的溶解度
pH
弱酸： dC/dt=kSCo(1+Ka/ [H+])
弱碱： dC/dt=kSCo(1+[H+]/Ka)
弱酸性药物的溶出速度随pH增大而增大;弱碱性药物的溶出速度随pH增大而减小
晶型
无定型通常比晶型易溶解
溶剂化物（solvate）
定义：药物含有溶媒而构成的结晶
药物在水中溶解度和溶出速率：水合物＜无水物＜有机溶剂化物
2）粒径大小
微粉化技术： 颗粒长度在5um以下
①以减少粒径的方法提高药物吸收只适用于难溶性药物
②在胃肠道中不稳定的药物不适用于该方法
③不适用于刺激性强的药物
4.稳定性（stability）
1. 制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性
e.g：青霉素、氨苄西林
2. 包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施
剂型和制剂因素
剂型因素
一般认为，口服药物生物利用度高低顺序为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片（前两种是液体剂型，其余都是固体剂型）
优点：以分子或离子状态存在，生物利用度高
缺点：不稳定、晶型容易改变
液体剂型
eg：沙利度胺（反应停），谷氨酸衍生物。
胶囊剂
优点：①药物释放较快②吸收较好
缺点：保存
散剂
优点：①比表面积大、②易分解、③吸收较快、④生物利用度较高
缺点：易潮解、风化
片剂
优点：保存
缺点：崩解、溶出度
制剂因素
1. 药物与辅料间的相互作用
2. 制剂工艺对药物吸收的影响
（1）混合
（2）制粒
（3）压片
（4）包衣
口服药物吸收与剂型设计
BCS基本理论
定义和分类
1.定义：生物药剂学分类系统（biopharmacutics classification system,BCS)是根据药物体外溶解性和膜渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法
2.BCS分类系统
3.分类标准
1.溶解性
高溶解性药物
药物的单次最大应用剂量可溶解在不超过250ml，37℃，pH 1～7.5范围的水中
判断溶解度的高低
用剂量mg与溶解度mg/ml的比值
用D:S表示，单位ml
溶解度
衡量物质在某种溶剂里溶解性大小的尺度,是溶解性的定量表示方法
2. 渗透性
高渗透性药物
在药物被证明在胃肠道稳定的情况下，其在肠道的吸收程度不少于90％
FDA测定方法
质量平衡法
尿、粪中药物原型及其代谢产物的排泄总量。
绝对生物利用度
其他给药方式与静脉注射比较。
人体内肠灌流
胃肠道插管法
分类系统与有关参数的关系
1.吸收数(absorption number, An)
吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关
An＝ Peff ×Tsi / R = Tsi / Tabs
An =1.15
药物口服最大吸收分数F>90%
药物口服最大吸收分数约为90%
药物口服最大吸收分数F<90%
该药物的渗透性不高
措施：增加滞留时间，减少药物的吸收时间
2.剂量数(dose number, Do)
是反映药物溶解性与口服吸收关系的函数
Do≤1时，说明药物溶解性高
Do>1时，说明药物溶解性低
措施：饮水、增加药物溶解性
剂量指数等于一定剂量的药物在250ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值
3.溶出数(dissolution number, Dn)
反映药物从制剂中释放速度的函数
Dn＝ Tsi / Tdiss
措施：增加滞留时间、减少溶出时间
较高的渗透性 较大的溶解度 较低的剂量 饮用较多量的水 较小的粒子 延长药物在胃肠道的滞 留时间
增加药物吸收
BCS与口服药物制剂设计
BSC指导口服制剂设计的基本思路
限速步骤（重点）
基于BCS的制剂设计
1.Ⅰ类药物的制剂设计
Ｉ类：溶解性与渗透率均较高的药物
特点：吸收好，无生物利用度问题；易于制成口服制剂
对策：进一步提高溶解度意义不大
2.Ⅱ类药物的制剂设计
Ⅱ类：溶解性低、渗透率高的药物
特点：药物的溶出是吸收的限速过程
对策：提高口服制剂的溶出度
方法：
1. 制成无定型
2. 制成可溶性盐（难容药物）
3. 加入表面活性剂：SDS
4. 增加表面积：微粉化、固体分散技术、纳米技术
5. 增加药物在胃肠道内的滞留时间
6. 制成包合物：β-环糊精
7. 抑制外排蛋白及药物肠壁代谢
3.Ⅲ类药物的制剂设计
Ⅲ类：高溶解性、低渗透性药物
特点：透过生物膜是吸收的限速过程
对策：提高药物的透膜性
影响透膜因素：分子量、脂溶性等
提高方法：
1. 制成微粒给药系统
2. 增加在胃肠道滞留时间
3. 制成前体药物
4. 加入透膜吸收剂
促进跨膜
促进细胞旁路转运
4.Ⅳ类药物的制剂设计
Ⅳ类：溶解性与通透性均很低
特点：药物的溶出及跨膜转运均为限速过程。
对策：通常考虑采用静脉途径给药 ，但改善 药物的溶解性或透膜性，也能一定程度地提高药 物的吸收
BCS的剂型设计目标是要高溶解度高渗透性的药物
BCS的其他应用
基于BCS的新药研究生物豁免权
条件
1. 为速释型口服固体制剂
2. 制剂的主要成分必须在pH 1-7.5范围内具有高溶解性
3. 主要具有高渗透性
4. 制剂中的辅料的种类与用量符合FDA规定
5. 主药具有较宽的治疗窗
生物等效性（Bioequivalency, BE ）
如果两个含相同活性成分的药品在胃肠道不同区域 具有相似的药物浓度-时间曲线，则这些产品具有相似的 吸收速度和程度，即两者具有生物等效性
因此就可用体外溶出试验取代人体体内试验，这就是基于 BCS科学原理对某些药物实施生物等效性豁免管理原则
BE研究适用范围
1. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）
2. 已有国家药品标准的制剂（化学药）
3. 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请
生物等效性试验
是指用生物利用度研究的方法，以 药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者 不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分 吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验
口服药物吸收研究方法与技术
制剂学研究方法
1.崩解（disintegration）
固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程，用崩解时限来描述
对象：本法系用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况
片剂：
薄膜衣片：盐酸溶液，在30分钟内全部崩解。
糖衣片：在1小时内全部崩解
肠溶衣片：先在盐酸溶液中检查2小时，不得有裂缝、崩解或软 化现象；再在磷酸盐缓冲液中进行检查，1小时内应全部崩解
泡腾片：应在5分钟内崩解
胶囊剂：
硬胶囊剂：在30分钟内全部崩解
软胶囊剂：在1小时内全部崩解
方法：崩解时限检查法，参照：《药典》2010版 附录X A
仪器装置：升降式崩解仪
移动距离：55mm±2mm
往返频率：每分钟30～32次
溶液：1000ml烧杯中
要求：除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网
缺点：不能完全反应其内在质量
2. 溶出速率(disintegration)
固体制剂中的药物在规定介质中溶出的速度和程度
对象：片剂、胶囊等固体制剂
方法：溶出度测定法，参照：《药典》2010版 附录X A
要求： 2010年版中国药典二部附录规定溶出度测定法： 转篮法、浆法、小杯法
（1）仪器
仪器装置：溶出仪
（2）方法：
1）溶出介质的选择
（应以水，稀盐酸（0.001- 0.1mol/L）、 磷酸盐缓冲液（PH值3-8）为主）
2）溶出介质体积的选择
（漏槽条件）
3）溶出方法（转篮法与桨法）
:（崩解型药物多选择用浆法，非崩解 型药物多选择用转篮法）
4）转速的选择
（转篮法以100转/分为主；桨法以 50转/分为主 ；小杯法推荐35转/分）
5）溶出度测定方法的验证
6）溶出度均一性试验（批内）
7）重现性试验（批间）。
（3）溶出速率计算
测定方法：溶出研究中，每隔一定时间取样一次，测溶出百分率，对时间作 图，求算参数。
参数求算方法：
① 单指数拟合模型（重点）
使用条件：以lg(y-y)对t作图为一直线
溶出参数： k
求法: 线性回归求斜率，再求出k值
评价: k值越大, 溶出速度越快
② Higuchi方程（希古契方程）
③ Ritger-Peppas模 型
（4） 溶出度的应用
a. 衡量口服固体制剂内在质量的重要指标
b. 口服固体制剂的体内外相关性评价；
c. 制剂处方和工艺的筛选。
口服药物吸收的研究方法
体外法
1、组织流动室法 ：
通过化合物透过肠组织的实验来模拟体内药物吸收的方法
优点
可改变供应室化合物组成以研究离子、pH及其他物质对药物转运的影响
缺点
血流供应缺乏对实验结果有一定影响
黏膜的存活时间有限
2、外翻肠囊法：
将动物一定长度的小肠翻转，使黏膜层朝外，浆膜层朝内，放置于特定的容器内通过测试药物透过肠粘膜的速度和程度，定量描述药物的透膜性
优点
快速简单，可测定不同肠段
缺点
组织成活时间短，操作时间不宜过长，不适合研究转运速度较慢的物质
3、外翻环法：
研究肠组织摄取能力的方法
优点
快速研究药物摄取
缺点
黏膜的存活时间有限
4、Caco-2细胞培养模型（重点） (human colon adenocarcinoma cells)
特点
来源于人结肠癌细胞，培养可形成单层细胞，存在小肠上 皮中多种转运载体、代谢酶，其药物透过速率与人口服吸收程度 有较好相关性
培养能分化成肠细胞样细胞
药动学研究中应用广泛的肠吸收模型
表观通透系数 (the apparent permeability coefficients，Papp)
Papp＝(△Q／△t)／(AC0)
△Q 为在△t 时间内通过单层的药量；
A为扩散面积（cm2）
C0 为供侧池中初始药物浓度（µg/mL）
Papp > 10-6 cm/s 药物吸收较好
Papp < 10-7 cm/s 药物吸收很差
应用
研究药物结构与吸收转运的关系
快速评价前体药物的口服吸收
研究辅料以及剂型对吸收的影响作用
研究口服药物吸收转运机制
确定药物在肠腔吸收的最适pH值
优点
作为药物吸收研究的快速筛选工具；
细胞水平研究药物的吸收、转运、代谢；
可同时研究药物对粘膜的毒性；
与人体不存在种属差异；
细胞生命力强，容易培养
不足
培养时间比较长
缺少肠壁黏液层
缺少细胞异质性
缺少部分代谢酶
与结肠上皮细胞类似，与小肠有一定差别
在体法（重点）
在分离肠段的两端插入导管，与蠕动泵和药 物溶液连成一个循环体系。通过测定药物从体系 消失的速度或测定血药浓度来考察药物的吸收
【优点】：保证了肠内系统真实状态
【缺点】：药物必须以液体的状态存在； 无法避免肠道代谢和肠壁吸附
体内法（重点）