24.药理学 利尿药

利尿药 1.袢利尿药：药理作用、临床应用及不良反应 2.噻嗪类：药理作用、临床应用及不良反应 3.保钾利尿药：螺内酯的药理作用、临床应用及不良反应 4.碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺的药理作用、临床应用及不良反应 5.渗透性利尿药：甘露醇的药理作用及临床应用

利尿药

• 执业大纲
  • 利尿药 1.袢利尿药：药理作用、临床应用及不良反应 2.噻嗪类：药理作用、临床应用及不良反应 3.保钾利尿药：螺内酯的药理作用、临床应用及不良反应 4.碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺的药理作用、临床应用及不良反应 5.渗透性利尿药：甘露醇的药理作用及临床应用
• 概述
  • 分类
    • 1.袢利尿药
      • ¤高效能利尿药。 ¤主要作用于髓袢升支粗段，抑制 Na*-K*-2CI*同向转运子，利尿作用强，代表药为呋塞米。
    • 2.噻嗪类及类噻嗪类利尿药
      • ¤中效能利尿药。 ¤主要作用于远曲小管近端，抑制 Na*-Cl*同向转运子，如氢氯噻嗪等。
    • 3.保钾利尿药
      • ¤低效能利尿药。 ¤主要作用于远曲小管远端和集合管，拮抗醛固酮受体或抑制 Na-通道，利尿作用弱，减少K+排出，如螺内酯、氨苯蝶啶等。
    • 4.碳酸酐酶抑制药
      • 主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，代表药为乙酰唑胺。
    • 5.渗透性利尿药
      • 也称为脱水药，主要作用于髓袢及肾小管其他部位，代表药为甘露醇。
• 生理学基础
  • （一）肾小球滤过
    • ¤强心苷、氨茶碱、多巴胺等药物可通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加。 ¤由于肾脏存在球-管平衡的调节机制，并不能使终尿量明显增多，利尿作用很弱。
  • （二）肾小管重吸收
    • 1.近曲小管
      • ¤近曲小管重吸收 NaHCO3是由近曲小管顶质膜（管腔面）的 Na*-H*交换子所触发的。 ¤碳酸酐酶的活性可以被碳酸酐酶抑制药所抑制。
    • 2.髓拌降支细段
      • ¤降支细段只吸收水，水被渗透压驱动而重吸收。 ¤近曲小管和髓袢降支细段上皮细胞顶质膜存在水通道蛋白（AQP），其在细胞膜两侧渗透压差的作用下高度选择性通透水。
    • 3.髓袢升支粗段髓质和皮质部
      • ¤原尿中约35%的 Na+在此段被重吸收。 ¤对NaCl的重吸收依赖于管腔膜上的 Na*-K*-2CI共转运子，袢利尿药选择性阻断该转运子。 ¤抑制髓袢升支粗段的利尿药，不仅增加 NaCl 的排出，也增加Ca2+、Mg2+的排出。
      • ¤此段对水不通透，对尿液的稀释和浓缩机制中具有重要意义。 ¤稀释了管腔液，而且重吸收的Na+维持髓质的高渗，当尿液流经集合管时，在抗利尿激素（ADH）的调节下，大量的水被再吸收，使尿液浓缩。
    • 4.远曲小管
      • ¤约10%的NaCl在远曲小管被重吸收，主要通过 Na*-Cl*共同转运子。 ¤相对不通透水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液。 ¤噻嗪类利尿药通过阻断Na*-Cl'共同转运子而产生作用。
    • 5.集合管
      • ¤细胞顶质膜通过分离的通道转运 Na+和排出 K+，进入主细胞内的 Na+通过基侧质膜的 Na*-K*-ATP酶转运进入血液循环。 ¤由于Na+进入细胞的驱动力超过K+的分泌，可产生显著的管腔负电位，驱动Cl-通过旁细胞途径吸收入血。
      • ¤醛固酮通过对基因转录的影响，增加顶质膜 Na+通道和 K+通道的活性以及Na*-K*-ATP 酶的活性，促进 Na*的重吸收以及K*的分泌。 ¤醛固酮拮抗药螺内酯以及氨苯蝶啶等药物作用于此部位，它们又称为保钾利尿药。
      • 抗利尿激素通过调控集合管主细胞表达的水通道 AOP2 的向细胞膜的转移过程，即所谓的"穿梭机制"，增加集合管主细胞对水的通透性。
• 常用利尿药
  • 袢利尿药
    • 目前最强效的利尿药。
    • 概述
      • ¤主要作用部位在髓袢升支粗段，选择性地抑制 NaCl的重吸收。 ¤常用药物有呋塞米（速尿）、依他尼酸（利尿酸）和布美他尼。
    • 体内过程
      • ¤呋塞米在口服30分钟内，静注5分钟后生效，维持2~3 小时。 ¤由于吲哚美辛和丙磺舒与袢利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，因此若与袢利尿药同时使用，则影响后者的排泄和作用。
    • 药理作用
      • ¤特异性地与Cl-结合位点结合而抑制分布在髓袢升支管腔膜侧的 Na*-K*-2CI共转运子，因而抑制 NaCl的重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。 ¤由于K+重吸收减少，降低了K+的再循环导致的管腔正电位，减小了Ca2+、Mg2+重吸收的驱动力，排泄增加。 ¤袢利尿药可以使尿中Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+排出增多，大剂量呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使 HCO-排出增加。
      • ¤非甾体类抗炎药如吲哚美辛，通过抑制环氧化酶而减少肾脏前列腺素的合成，干扰利尿药的作用，特别是对于肾病综合征和肝硬化的患者，这种干扰作用更为明显。 ¤对心力衰竭的患者，在其利尿作用发生前就能产生有效的血管扩张作用。 ¤呋塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。 ¤呋塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布。
    • 临床应用
      • 1.急性肺水肿和脑水肿
        • ¤静脉注射呋塞米能迅速扩张容量血管，使回心血量减少，在利尿作用发生之前即可缓解急性肺水肿。 ¤同时由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高，也有利于消除脑水肿，对脑水肿合并心力衰竭者尤为适用。
      • 2.其他严重水肿
        • 可治疗心、肝、肾性水肿等各类水肿。主要用于其他利尿药无效的严重水肿患者。
      • 3.急、慢性肾衰竭
        • ¤急性肾衰竭时，冲洗肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死，不延缓肾衰竭的进程。 ¤大剂量呋塞米可以治疗慢性肾衰竭，增加尿量，在其他药物无效时仍然能产生作用。
      • 4.高钙血症
        • 通过联合应用袢利尿药和静脉输入生理盐水而大大增加Ca2+的排泄。
      • 5.加速某些毒物的排泄
        • 主要用于某些经肾排泄的药物中毒的抢救，如长效巴比妥类、水杨酸类、溴剂、氟化物、碘化物等。
    • 不良反应
      • 1.水与电解质紊乱
        • 表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用还可引起低镁血症。
      • 2.耳毒性
        • ¤表现为耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，呈剂量依赖性。 ¤依他尼酸最易引起，且可能发生永久性耳聋。布美他尼的耳毒性最小，为呋塞米的1/6。对听力有缺陷及急性肾衰竭者宜选用布美他尼。
      • 3.高尿酸血症
        • 与利尿后血容量降低、细胞外液容积减少、导致尿酸经近曲小管的重吸收增加有关。
      • 4. 其他
        • ¤可引起高血糖（但很少导致糖尿病）；升高LDL胆固醇和甘油三酯、降低HDL胆固醇。 ¤对磺胺过敏者对呋塞米、布美他尼和托拉塞米可发生交叉过敏反应。
  • 噻嗪类及类噻嗪类
    • 体内过程
      • ¤本类药脂溶性较高，口服吸收迅速而完全。 ¤所有的噻嗪类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低。
    • 药理作用及机制
      • 1.利尿作用
        • ¤抑制远曲小管近端 Na*-Cl*共转运子，抑制 NaCl 的重吸收。 ¤尿中除排出 Na+和 Cl-外，K+的排泄也增多，长期服用可引起低血钾。 ¤噻嗪类的作用依赖于前列腺素的产生，也能被非甾体类抗炎药所抑制。 ¤促进远曲小管由 PTH调节的 Ca2+重吸收过程，而减少尿 Ca2+含量，减少Ca2+在管腔中的沉积。
      • 2.抗利尿作用
        • 能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，主要因排 Na+使血浆渗透压降低而减轻口渴感。
      • 3.降压作用
        • 用药早期通过利尿、减少血容量而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用。
    • 临床应用
      • 1.水肿
        • 可用于各种原因引起的水肿。肝性水肿在应用时要注意防止低血钾诱发肝性昏迷。
      • 2.高血压
        • 多与其他降压药合用，可减少后者的剂量，减少副作用。
      • 3.其他
        • ¤可用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。 ¤可用于高尿钙伴有肾结石者，以抑制高尿钙引起的肾结石的形成。
    • 不良反应
      • 1.电解质紊乱
        • 如低血钾、低血钠、低血镁、低氯血症、代谢性碱血症等，合用保钾利尿药可防治。
      • 2.高尿酸血症
        • 痛风者慎用。
      • 3.代谢变化
        • 可导致高血糖、高脂血症。糖尿病、高脂血症患者慎用。
      • 4.过敏反应
        • 与磺胺类有交叉过敏反应。
  • 保钾利尿药
    • 醛固酮受体拮抗药
      • 螺内酯
        • 药理作用及机制
          • 干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，影响醛固酮作用的充分发挥，表现出排Na+保K+的作用。
        • 临床应用
          • 利尿作用弱，起效缓慢而持久。
          • 1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿：对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。
          • 2.充血性心力衰竭
        • 不良反应
          • ¤久用可引起高血钾，尤其当肾功能不良时，故肾功能不全者禁用。 ¤有性激素样副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障碍、妇女多毛症等，停药可消失。
      • 依普利酮
        • 其副作用较小，对高血压、心力衰竭等的疗效较好。
    • 肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药
      • 氨苯蝶啶和阿米洛利
        • ¤此二药的作用并非竞争性拮抗醛固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。 ¤临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。
  • 碳酸酐酶抑制药
    • 乙酰唑胺
      • 药理作用及机制
        • ¤通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收，治疗量时乙酰唑胺抑制近曲小管约85%的HCO3-。 ¤碳酸酐酶抑制药主要造成尿中 HCO3-、K+和水的排出增多。 ¤乙酰唑胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的 HCO3-的转运（眼睫状体向房水中分泌HCO3-；脉络丛向脑脊液分泌 HCO3-）。
      • 临床应用
        • 1.治疗青光眼
          • 对多种类型的青光眼有效，是乙酰唑胺应用最广的适应证。
        • 2.急性高山病
          • 在开始攀登前 24 小时口服乙酰唑胺可起到预防作用。
        • 3.碱化尿液
          • 采用乙酰唑胺碱化尿液可促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（如阿司匹林）的排泄，仅使用初期有效，长时间服用乙酰唑胺要注意补充碳酸氢盐。
        • 4.纠正代谢性碱中毒
          • 乙酰唑胺在纠正碱中毒的同时，其微弱的利尿作用也对心衰有益。
        • 5.其他
          • 可用于癫痫的辅助治疗、伴有低钾血症的周期性瘫痪，以及严重高磷酸盐血症，以增加磷酸盐的尿排泄等。
      • 不良反应
        • 1.过敏反应
          • 对磺胺过敏的患者易对本药产生过敏反应。
        • 2.代谢性酸中毒
        • 3.尿结石
          • 其减少 HCO3-的作用会导致磷酸盐尿和高钙尿症。
        • 4.失钾
          • 同时给予KCl补充可以纠正。
  • 渗透性利尿药
    • 概述
      • 该类药一般具备如下特点： ①静脉注射后不易通过毛细血管进入组织 ②易经肾小球滤过 ③不易被肾小管再吸收。
    • 甘露醇
      • 临床主要用20%的高渗溶液静脉注射或静脉滴注。
      • 药理作用与临床应用
        • 1.脱水作用
          • ¤静脉注射迅速提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼压。 ¤甘露醇口服用药则造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。
          • ¤甘露醇是治疗脑水肿、降低颅内压安全而有效的首选药物。 ¤也可用于青光眼急性发作和患者术前应用以降低眼压。
        • 2. 利尿作用
          • ¤可用于预防急性肾衰竭。
      • 不良反应
        • ¤注射过快时可引起一过性头痛、眩晕、畏寒和视物模糊。 ¤可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。 ¤活动性颅内出血者禁用。
    • 山梨醇
      • 作用较弱。易溶于水，价廉，一般可制成25%的高渗液使用。
    • 高渗葡萄糖
      • 作用弱而不持久。停药后，可出现颅内压回升而引起反跳，临床上主要用于脑水肿和急性肺水肿，一般与甘露醇合用。
• 总结