药理学——治疗中枢神经系统退行性疾病药

药理学思维导图持续更新了，涉及药物的体内过程，药理作用与机制，临床应用，不良反应，禁忌症等方面，根据第九版教材编写，供医学生学习使用。 公众号“菜路路的医学小屋”，小红书“爱学医的菜路路”同步更新哦，欢迎关注。

17. 治疗中枢神经系统退行性疾病药

• 抗帕金森病药
  • 帕金森病
    • 典型症状：静止震颤、肌肉强直、动作迟缓、共济失调
    • 分类：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症、化学药物中毒
    • 发病机制：黒质内多巴胺神经元退行性变，纹状体多巴胺（DA）减少或者缺乏所致
    • 正常情况：DA的抑制作用与Ach的激动作用相平衡
    • 根据机制与正常情况，可知抗帕金森药分两类：拟多巴胺药和抗胆碱药
  • 拟多巴胺药
    • 多巴胺前体药
      • 左旋多巴
        • 体内过程
          • 吸收：口服经小肠吸收，
          • 分布：大部分外周脱羧，仅少数进入中枢发挥作用，需要合用AADC抑制药减少外周脱羧形成多巴胺
          • 代谢：部分重摄取、部分被MAO和COMT代谢
          • 排泄：代谢部分经肾排泄
        • 药理作用与机制
          • L-DOPA通过血脑屏障进入中枢脱羧成多巴胺弥补不足
          • 多巴胺不可进入中枢所以不能直接用来治疗PD
        • 临床应用
          • 各种类型，但对吩噻嗪类等抗精神药引起的PD无效
          • 作用特点
            • 轻症、年轻患者疗效好，重症、年老者无效
            • 肌肉僵直和运动困难疗效好，肌肉震颤疗效差
            • 起效慢，2-3周改善，1-6个月疗效最强
          • 改善顺序：先肌肉强直与运动迟缓、后肌肉震颤
          • 长期用药疗效下降，与病程进展、受体下调、其他代偿机制有关
            • 同时服用COMT抑制药恩他卡朋可缓解
        • 不良反应
          • 早期反应
            • 胃肠道
              • 治疗早期80%会发生，数周后耐受，AADC抑制药可缓解
              • 外周与中枢脱羧兴奋胃肠道和延髓催吐中枢D2受体引起
              • D2受体阻断药多潘立酮是消除恶心呕吐首选药
              • 多见恶心呕吐，还可腹痛腹泻、偶见溃疡出血或穿孔
            • 心血管
              • 30%直立性低血压
              • 心律不齐（β受体阻断剂治疗）
          • 长期反应
            • 运动过多症：多巴胺受体过度兴奋，多巴胺受体拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻不自主运动
            • 症状波动：开-关反应（开指活动正常，关指严重PD症状）
              • 改善可用L-DOPA/ADCC抑制药缓释剂或多巴胺受体激动药或MAO抑制药（司来吉兰）
              • 调整给药方式：静脉滴注、增加服药次数而不增加或减少剂量
            • 精神症状：精神错乱，用氯氮平治疗
        • 药物相互作用
          • 维生素B可增加L-DOPA副作用，降低疗效
          • 抗精神药物（吩噻嗪类和丁酰苯类）阻滞黒质-纹状体多巴胺通路功能，利血平耗竭黒质纹状体中多巴胺
            • 产生药源性PD
          • 抗抑郁药引起直立性低血压，增加副作用
        • 禁忌症：精神病、闭角型青光眼、心律失常、胃溃疡、恶性黑色素瘤等
    • 左旋多巴增效药
      • 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药
        • 卡比多巴、苄丝肼
      • MAO-B抑制药
        • MAO分A\B两类：前者分布外周，后者分布中枢，可降解多巴胺
        • 司来吉兰
          • 消除L-DOPA的开关效应
          • 小剂量只抑制B，大剂量可抑制A
          • 慎与哌替啶、三环类抗抑郁药和其他抗MAO药合用
      • COMT抑制剂
        • 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋
    • 多巴胺受体激动药
      • 溴隐亭
        • 激动D2、D3、D4（D2类），对D1、D5（D1类）部分拮抗
        • 不良反应
          • 消化系统食欲减低、恶心、呕吐、便秘、对消化性溃疡患者可诱发出血
          • 初期直立性低血压、长期无痛性手指血管痉挛（减量）、心律失常（停药）
      • 利舒脲
        • D2类激动、D1类弱拮抗
        • 改善运动功能障碍、减少开关反应和L-DOPA引起的运动过多症
      • 罗匹尼罗和普拉克索
        • 选择性激动D2类受体
        • 耐受性好、用药剂量可很快增加
        • 不易引起开关反应与运动障碍
        • 不良反应
          • 恶心、直立性低血压、运动功能障碍
          • 幻觉与精神错乱
          • 突发性睡眠（驾驶和高空作业者禁用）
      • 阿扑吗啡：仅用于其他药物对开关反应无效时
    • 促多巴胺释放药
      • 金刚烷胺
        • 作用机制
          • 促进L-DOPA进入脑循环
          • 增加DA合成、释放和减少重摄取
          • 较弱的抗胆碱作用
          • 拮抗NMDA受体
        • 特点
          • 显效快
          • 作用持续时间短
          • 数天可达最大疗效
          • 6-8周疗效降低
        • 不良反应
          • 下肢网状青斑
          • 精神不安、失眠、运动失调
          • 偶惊厥、癫痫患者禁用
  • 抗胆碱药（早期疗效较好）
    • 苯海索
      • 拮抗胆碱受体减弱黒质-纹状体通路中Ach作用
      • 抗震颤效果好，可改善运动障碍与肌肉强直，对动作迟缓无效
      • 禁用青光眼和前列腺肥大、伴有痴呆症状的帕金森病患者慎用
      • 副作用多较少用
    • 苯扎托品
      • 抗胆碱、抗组胺、局麻、大脑抑制
• 治疗阿尔兹海默症的药
  • 阿尔兹海默症（AD）
    • 机制
      • 胆碱能神经元明显减少、胆碱活性和乙酰胆碱含量明显降低
        • 与5-HT6受体和组胺3（H3）受体功能降低有关
      • 谷氨酸兴奋毒性，NMDA受体过度激活
    • 特异性治疗策略
      • 增加中枢胆碱能神经功能（胆碱酯酶抑制药）或者拮抗谷氨酸神经功能（NMDA受体拮抗药）
  • 胆碱酯酶抑制药
    • 多奈哌齐
      • 体内过程
        • 吸收：口服吸收良好，生物利用度100%
        • 代谢：肝药酶代谢
        • 排泄：经尿
      • 药理作用
        • 抑制AchE增加中枢Ach含量，对丁酰胆碱酯酶无效
      • 临床应用
        • 轻中度AD患者认知
      • 不良反应
        • 肝毒性、额外周抗胆碱副作用
      • 药物相互作用
        • 蛋白结合浓度小于300ng/ml时，与洋地黄、华法林联用会影响后两者的蛋白结合率和疗效
    • 利斯的明：适用于伴有心脏、肝脏、肾脏疾病的AD
      • 禁用严重肝肾损伤患者和哺乳期妇女
      • 病态窦房结综合征、房室传导阻滞、消化性溃疡、哮喘、癫痫、肝肾中度损伤慎用
    • 加兰他敏：轻中度AD，无肝毒性
    • 石杉碱甲
  • NMDA受体非竞争性拮抗药
    • 美金刚
      • 中、重度AD治疗，可改善精神、思维和行为障碍
      • 亦可用于神经性疼痛、舞蹈病等。
      • 肝功能不全、意识紊乱、孕妇、哺乳期妇女禁用，肾功能不全减量