药理学——镇痛药

药理学思维导图持续更新了，涉及药物的体内过程，药理作用与机制，临床应用，不良反应，禁忌症等方面，根据第九版教材编写，供医学生学习使用。 公众号“菜路路的医学小屋”同步更新哦，欢迎关注。

19 镇痛药

• 疼痛概述
  • 根据痛觉冲动产生部位分类：躯体痛（又可分为急性痛和慢性痛，也称钝痛和锐痛）、内脏痛、神经痛
  • 伤害性感觉神经传入神经末梢释放的主要递质：谷氨酸和神经肽类（SP）
  • 镇痛药：激动中枢特定部位阿片受体发挥镇痛作用
• 阿片受体与内源性阿片肽
  • 包括μ(1,2)受体（MOR）,δ(1,2)受体（DOR）,κ(1,2,3)受体（KOR）
  • 属于G蛋白偶联受体
  • 阿片肽与阿片受体结合产生吗啡样作用，效应可被阿片受体拮抗药纳洛酮阻断
  • 阿片受体部位与功能
  • 根据阿片药物对不同亚型阿片受体亲和力及内在活性不同，药物分为阿片受体激动药、部分激动药、拮抗药
  • 根据药理作用机制，分为：吗啡及相关阿片受体激动药、阿片受体部分激动药和激动-拮抗药、其他镇痛药
• 吗啡及其相关阿片受体激动药
  • 分类
    • 阿片生物碱类镇痛药（吗啡、可待因）
    • 人工合成镇痛药（哌替啶、美沙酮、芬太尼）
  • 吗啡
    • 体内过程
      • 吸收
        • 口服经胃肠道吸收、首过消除强
        • 常注射给药、硬膜外或者椎管内注射可快速深入脊髓
      • 分布：1/3结合血浆蛋白，游离型分布全身，肺肝肾脾等血流丰富处组织浓度较高，可通过胎盘屏障
      • 代谢：肝脏代谢为活性更强的吗啡-6-葡萄糖醛酸
      • 排泄：肾脏、少量经乳腺
    • 药理作用
      • 中枢
        • 镇痛：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质阿片受体
          • 绝大多数急性痛与慢性痛镇痛效果良好
          • 持续性慢性钝痛由于间断性锐痛
          • 神经性疼痛效果差
          • 皮下注射可减轻疼痛，椎管内注射可产生节段性镇痛
        • 镇静、致欣快
        • 呼吸抑制
          • 降低脑干呼吸中枢对CO2的敏感性
          • 抑制脑桥呼吸调节中枢
        • 镇咳：各种剧咳均有效
        • 其他中枢作用
          • 缩瞳（针尖样瞳孔）
          • 催吐：信封延髓催吐化学感受区，(大剂量抑制呕吐中枢，催吐）
          • 抑制GnRH,CRH释放，降低血浆ACTH，LH（黄体生成素），FSH（卵泡刺激素），促进垂体后特释放抗利尿激素
          • 抑制脊髓多突触传导、兴奋但突出传导、肌张力增强
          • 改变体温调定点、体温略降，长期应用体温升高
      • 平滑肌
        • 止泻、便秘、抑制消化液分泌
        • 胆绞痛（阿托品可缓解）
        • 排尿困难
        • 诱发加重哮喘
        • 延长产程
      • 心血管
        • 扩张阻力血管和容量血管：大剂量心率减慢、体位性低血压
        • 保护缺血心肌：模拟缺血预适应（IPC）
        • 颅内压升高（抑制呼吸、CO2潴留、继发性脑血管扩张）
      • 免疫：抑制免疫功能
    • 作用机制
      • 直接抑制源自脊髓背角痛觉上行传入通路和激活源自中脑的痛觉下行控制环路
        • 具体：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质部位阿片受体，主要是μ受体
    • 临床应用
      • 疼痛
        • 其他镇痛药无效急性疼痛（严重创伤、烧伤等）
        • 晚期癌症疼痛（三阶梯疗法）
          • 轻度疼痛：解热镇痛消炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂）
          • 中度疼痛：弱阿片类（可待因）
          • 重度疼痛：强阿片类（吗啡、杜冷丁）
          • 注意：尽量口服、规律给药、剂量个体化、酌情辅助治疗
        • 内脏绞痛（需加用阿托品解痉）
        • 椎管内镇痛
        • 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛
        • 神经压迫性疼痛疗效较差
      • 心源性哮喘
        • 左心衰竭引起急性肺水肿导致的呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱、吸氧同时静脉注射吗啡
        • 环境患者气促感和窒息感、促进肺水总也吸收
        • 伴有休克、昏迷、严重肺部疾患、痰液过多者禁用
        • 机制
          • 扩张血管，降低外周阻力，减轻负荷
          • 镇静，消除恐惧不安
          • 降低呼吸中枢对CO2敏感性，缓解呼吸困难
      • 止泻
        • 各型腹泻以减轻症状
          • 选用阿片酊、复方樟脑酊
          • 对菌痢合用抗生素
      • 麻醉前给药、符合麻醉用药：近年来被芬太尼取代
    • 不良反应
      • 一般：恶心呕吐、嗜睡烦躁、便秘、尿潴留、胆绞痛、呼吸抑制、颅内压升高、体位性低血压
      • 耐受性、成瘾性、戒断症状（可乐定拮抗）
        • 脱瘾治疗：美沙酮
    • 急性中毒
      • 针尖样瞳孔
      • 呼吸抑制（主要致死原因）
      • 昏迷
      • 抢救：纳洛酮、给氧、人工呼吸、补液
  • 可待因
    • 镇痛不明显、欣快、成瘾性若
    • 临床应用：中等疼痛、无痰干咳、剧烈频繁咳嗽
    • 有依赖性、不可持续应用
  • 哌替啶
    • 体内过程
      • 吸收：口服易吸收、生物利用率0.4-0.6，皮下或肌肉注射迅速，临床常用注射给药
      • 分布：可通过胎盘屏障
      • 代谢：肝脏
      • 排泄：肾
    • 药理作用
      • 激动μ受体
      • 中枢：与吗啡基本相同，但效力较弱，少数欣快感
        • 成瘾性轻
        • 呼吸抑制弱
        • 易眩晕、恶心、呕吐
        • 咳嗽中枢抑制较轻
        • 无缩瞳作用，
      • 平滑肌
        • 胃肠，尿道：作用中度，不易便秘、无止泻作用、较少尿潴留
        • 胆道括约肌痉挛，弱于吗啡
        • 大剂量收缩支气管平滑肌
        • 不延长产程
      • 心血管
        • 扩张血管、体位性低血压
        • 抑制呼吸，C02蓄积，反射性脑血管扩张
    • 临床应用
      • 镇痛
        • 各种剧痛
        • 内脏绞痛：合用阿托品
        • 可通过胎盘：产妇临产前2-4小时不宜使用
      • 心源性哮喘：可替代吗啡
      • 麻醉前给药、静脉复合全麻、人工冬眠
    • 不良反应
      • 一般
        • 眩晕、恶心、呕吐、体位性低血压、呼吸抑制、心悸
        • 瞳孔散大、口干、心动过速
      • 特殊
        • 成瘾、以来、震颤、肌肉痉挛、反射亢进、惊厥
        • 中毒出现的兴奋症状纳洛酮使之加重、地西泮或者巴比妥类解毒
    • 禁忌症同吗啡
    • 药物相互作用
      • 与MAOI合用：谵妄、高热、多汗、惊厥、严重呼吸抑制、昏迷甚至死亡
      • 氯丙嗪、异丙嗪、三环类抗抑郁药加剧呼吸抑制
      • 加强双香豆素等抗凝血药作用
      • 与氨茶碱、肝素钠、磺胺嘧啶、呋塞米、头孢哌酮配伍易产生混浊和沉淀
  • 美沙酮
    • 体内过程
      • 吸收：口服良好，皮下和肌肉注射达峰更快
      • 分布：血浆蛋白结合率高、反复给予在组织内可蓄积
      • 代谢：肝脏
      • 排泄：尿液、胆汁、粪便，酸化尿液增加排泄
    • 药理作用
      • 作用强度同吗啡，持续时间长
      • 成瘾性发生较慢、戒断症状较轻
    • 临床应用
      • 创伤、手术、晚期癌症镇痛
      • 吗啡、海洛因脱瘾治疗
    • 不良反应
      • 恶心、呕吐、便秘、头晕、口干、抑郁
      • 长期用药：多汗、淋巴细胞增多、血浆白蛋白、糖蛋白、催乳素含量升高
      • 皮下注射：拒不刺激有硬结疼痛
      • 阿片成瘾替代治疗主要私用：肺水肿
    • 禁忌症：分娩止痛
  • 芬太尼
    • 体内过程
      • 吸收：静脉或者肌肉注射吸收快
      • 分布：血浆蛋白结合率84%，易透过血脑屏障
      • 代谢：肝脏代谢
    • 药理作用：μ受体激动药，短效
      • 呼吸抑制
      • 心血管抑制轻（突出优点）
      • 恶心呕吐，无组胺释放
    • 临床应用
      • 麻醉辅助用药（最常用麻醉镇痛药）和静脉复合麻醉
      • 与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛
      • 硬膜外或者蛛网膜下腔给药治疗急性手术后痛和慢性痛
      • 心血管手术麻醉
    • 不良反应
      • 眩晕、恶心呕吐、胆道括约肌痉挛
      • 大剂量肌肉僵直（纳洛酮可对抗）
      • 呼吸抑制
      • 依赖性
      • 不可与MAOI合用
    • 禁忌症
      • 终止肌无力、颅脑肿瘤、外伤引起昏迷、2岁以下儿童
  • 瑞芬太尼：超短效镇痛药
  • 阿芬太尼：短效镇痛药
  • 舒芬太尼：镇痛最强，复合全麻效果更加、心血管效果更稳定
  • 二氢埃托啡：迄今为止临床应用中最强效镇痛药
    • 各种急性重度疼痛的镇痛、重度创伤性、哌替啶和吗啡无效的顽固性疼痛和晚期癌痛。
    • 依赖性强，临床较少使用
• 阿片受体部分激动和激动拮抗药
  • 喷他佐辛
    • 激动κ受体，拮抗μ受体
    • 体内过程
      • 吸收：口服、皮下、肌肉内注射吸收良好，口服首过消除明显
      • 分布：可通过胎盘屏障
      • 代谢：肝脏，代谢速度个体差异大
      • 排泄：肾（代谢物为主）
    • 药理作用
      • 镇痛：吗啡1/3，可减弱吗啡镇痛作用
      • 呼吸抑制：吗啡1/2
      • 大剂量：烦躁不安、梦魇、幻觉（纳洛酮抵抗）
      • 胃肠兴奋作用弱于吗啡
      • 心血管：可提高NA水平，加快心率、升高血压
    • 临床应用
      • 成瘾性小、非麻醉品
      • 各种慢性疼痛和麻醉前给药
    • 不良反应
      • 镇静、水水、眩晕、出汗等
      • 剂量增大：烦躁、幻觉、噩梦、血压升高等
      • 局部反复注射：无菌性脓肿、溃疡、瘢痕
      • 经常反复使用：吗啡样生理依赖性，阶段作用轻于吗啡
      • 不适用于心肌梗死
  • 布托啡诺
    • 用于中重度疼痛和麻醉前给药
    • 不用于心梗镇痛
  • 纳布啡
    • 可用于心梗和心绞痛直通，轻中度疼痛
  • 丁丙诺啡
    • 镇痛作用强于吗啡、哌替啶
    • 用于中到重度疼痛，戒毒、少用于麻醉
    • 可耐受成瘾、戒断症状轻
• 其他镇痛药
  • 曲马多
    • 机制
      • 较弱的μ受体激动作用
      • 抑制NA、5-HT再摄取
    • 药理作用
      • 镇痛、镇咳作用弱于吗啡，无呼吸抑制和便秘
      • 镇痛效应不被纳洛酮完全拮抗
    • 用于：中重度急慢性疼痛、手术、创伤、分娩及晚期癌症疼痛等。
    • 不良反应
      • 多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳，可引起癫痫
      • 静脉注射过快可有颜面潮红、一过性心动过速
    • 药物相互作用
      • 卡马西平可降低血药浓度
      • 安定类可增加其镇痛作用
      • 不可以MAOI合用
  • 布桂嗪
    • 偏头痛、三叉神经痛、炎性痛、外伤痛、关节痛、痛经、晚期癌痛
  • 延胡索乙素和罗通定
    • 镇静催眠镇咳
    • 慢性持续痛和内脏钝痛、急性锐痛、晚期癌痛效果较差
• 阿片受体拮抗药
  • 纳洛酮
    • 药理作用：拮抗阿片受体，μ＞κ＞δ
    • 临床应用
      • 阿片类药物急性中毒
      • 接触阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及其他中枢抑制症状
      • 阿片类药物成瘾者的鉴别诊断
      • 适用于急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑卒中、脑外伤救治
      • 研究疼痛与镇痛的工具药
  • 纳曲酮