生物化学与分子生物学 第五章 糖代谢 思维导图

催化此反应的酶是α-酮戊二酸脱氢酶复合体，其组成和催化反应过程与丙酮酸脱氢酶复合体类似，这就使得α-酮戊二酸的脱羧、脱氢、形成高能硫酯键等反应可迅速完成。

第五章 糖代谢

• 第一节 糖的摄取与利用
  • 一、糖消化后以单体形式吸收
    • 唾液和胰液中都有α-淀粉酶，可水解淀粉分子内的α-1，4-糖苷键。
    • 小肠内，α-糖苷酶（包括麦芽糖酶）水解麦芽糖和麦芽三糖。
    • 小肠内，α-极限糊精酶（包括异麦芽糖酶）可水解α-1,4-糖苷键和α-1,6-糖苷键。
    • 小肠黏膜细胞依赖特定载体摄入葡萄糖，这是一个耗能的主动转运过程，同时伴有钠离子的转运。这类转运葡萄糖的载体称为钠离子依赖型葡糖转运蛋白。
  • 二、细胞摄取葡萄糖需要转运蛋白
    • GLUT1和GLUT3广泛分布于全身各组织中，与葡萄糖的亲和力较高，是细胞摄取葡萄糖的基本转运载体。
    • GLUT2主要存在于肝和胰β细胞中，与葡萄糖的亲和力较低，使肝从餐后血中摄取过量的葡萄糖，并调节胰岛素分泌。
    • GLUT4主要存在于肌和脂肪组织中，以胰岛素依赖方式摄取葡萄糖，耐力训练可以使肌组织细胞膜上的GLUT4数量增加。
    • GLUT5主要分布于小肠，是果糖进入细胞的重要转运载体。
  • 三、体内糖代谢涉及分解、储存和合成三方面
• 第二节 糖的无氧氧化
  • 前言
    • 一分子葡萄糖在细胞质中可裂解为两分子丙酮酸，此过程称为糖酵解
    • 在不能利用氧或氧供应不足时，某些微生物和人体组织将糖酵解生成的丙酮酸进一步在细胞质中还原形成乳酸，称为乳酸发酵或糖的无氧氧化
  • 一、糖的无氧氧化分为糖酵解和乳酸生成两个阶段
    • （一）葡萄糖经糖酵解分解为两分子丙酮酸
      • 1.葡萄糖磷酸化生成葡糖-6-磷酸
        • 葡萄糖进入细胞后发生磷酸化反应，生成葡糖-6-磷酸，该反应不可逆，是糖酵解的第一个限速步骤
        • 催化此反应的是己糖激酶，它需要镁离子，是糖酵解的第一个关键酶
        • 哺乳动物体内已发现有4种己糖激酶同工酶
        • 肝细胞中存在的是IV型，称为葡糖激酶，它有两个特点
          • 一是对葡萄糖的亲和力很低，其Km值约为10mmol/L，而其他己糖激酶的Km值在0.1mmol/L左右
          • 二是受激素调控，它对葡糖-6-磷酸的反馈抑制并不敏感
      • 2.葡糖-6-磷酸转变为果糖-6-磷酸
      • 3.果糖-6-磷酸转变为果糖-1,6-二磷酸
        • 这是第二个磷酸化反应，需ATP和镁离子，由磷酸果糖激酶-1催化，生成果糖-1,6-二磷酸
        • 该反应不可逆，是糖酵解的第二个限速步骤
      • 4.果糖-1,6-二磷酸裂解成2分子磷酸丙糖
      • 5.磷酸二羟丙酮转变为3-磷酸甘油醛
      • 6.3-磷酸甘油醛氧化为1,3-二磷酸甘油酸
        • 该酸酐是一种高能化合物，其高能磷酸键水解时可将能量转移至ADP，生成ATP
      • 7.1,3-二磷酸甘油酸转变成3-磷酸甘油酸
        • 这种ADP或其他核苷二磷酸的磷酸化作用与高能化合物的高能键水解直接相偶联的产能方式称为底物水平磷酸化
      • 8.3-磷酸甘油酸转变为2-磷酸甘油酸
      • 9.2-磷酸甘油酸脱水生成磷酸烯醇式丙酮酸
        • 尽管这个反应的标准自由能改变比较小，但反应时可引起分子内部的电子重排和能量重新分布，形成了一个高能磷酸键，这就为下一步反应做了准备
      • 10.磷酸烯醇式丙酮酸发生底物水平磷酸化生成丙酮酸
        • 糖酵解的最后一步反应由丙酮酸激酶催化，需要钾离子和镁离子参与
        • 此反应不可逆，是糖酵解的第三个限速步骤，也是第二次底物水平磷酸化
    • （二）丙酮酸被还原为乳酸
  • 二、糖酵解的调节取决于三个关键酶活性
    • （一）磷酸果糖激酶-1对调节糖酵解速率最重要
      • ATP和柠檬酸是磷酸果糖激酶-1的别构抑制剂
      • 磷酸果糖激酶-1的别构激活剂有AMP、ADP、果糖-1,6-二磷酸和果糖-2,6-二磷酸
      • 果糖-1,6-二磷酸是磷酸果糖激酶-1的反应产物，这种产物正反馈作用是比较少见的，它有利于糖的分解
      • 果糖-2,6-二磷酸是磷酸果糖激酶-1最强的别构激活剂，在生理浓度范围内即可发挥效应
      • 果糖-2,6-二磷酸由磷酸果糖激酶-2催化果糖-6-磷酸C2磷酸化而成；果糖二磷酸酶-2则可水解其C2位磷酸，使其转变成果糖-6-磷酸
      • 胰高血糖素通过依赖cAMP的蛋白激酶（蛋白激酶A，PKA）使其32位丝氨酸发生磷酸化，结果导致磷酸果糖激酶-2活性减弱而果糖二磷酸酶-2活性升高。磷蛋白磷酸酶将其去磷酸后，酶活性变化则相反
      • 激素调控果糖-2.6-二磷酸合成的量
        • 胰高血糖素：下降
        • 胰岛素：上升
    • （二）丙酮酸激酶是糖酵解的第二个重要的调节点
      • 果糖-1,6-二磷酸是丙酮酸激酶的别构激活剂，而ATP则对其有抑制作用
      • 胰高血糖素可通过激活蛋白激酶A而抑制丙酮酸激酶活性
    • （三）己糖激酶受到反馈抑制调节
  • 三、糖的无氧氧化为机体快速供能
    • 糖无氧氧化最主要的生理意义是不利用氧迅速提供能量，这对肌收缩更为重要
    • 成熟红细胞没有线粒体，只能依赖糖的无氧氧化提供能量
    • 其他特定类型组织，如视网膜、神经、肾髓质、胃肠道、皮肤等，即使不缺氧也常由糖的无氧氧化提供部分能量
  • 四、其他单糖可转变为糖酵解的中间产物
    • （一）果糖被磷酸化后进入糖酵解
    • （二）半乳糖转变为葡糖-1-磷酸进入糖酵解
    • （三）甘露糖转变为果糖-6-磷酸进入糖酵解
• 第三节 糖的有氧氧化
  • 一、糖的有氧氧化分为三个阶段
    • （一）葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸
    • （二）丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA
      • 总反应式
      • 此反应由丙酮酸脱氢酶复合体催化
        • 别构调节
          • 变构激活剂：AMP、NAD+
          • 变构抑制剂：ATP、NADH、乙酰CoA
            • 餐后糖分解过快时，饥饿时脂肪酸分解时，此酶抑制剂增加
        • 化学修饰调节
          • 胰岛素增加
            • 丙酮酸脱氢酶磷酸酶被激活
              • 丙酮酸脱氢酶-磷酸基团
                • 丙酮酸脱氢酶激活
          • 胰高血糖素增加
            • 丙酮酸脱氢酶激酶被激活
              • 丙酮酸脱氢酶+磷酸基团
                • 丙酮酸脱氢酶失活
      • 在真核细胞中，该酶复合体存在于线粒体中，是由丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺转乙酰酶（E2）和二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3）按一定比例组合而成的
      • 参与反应的辅因子由焦磷酸硫胺素（TPP）、硫辛酸、FAD、NAD+和CoA
    • （三）乙酰CoA经三羧酸循环及氧化磷酸化提供能量
  • 二、三羧酸循环使乙酰CoA彻底氧化
    • （一）三羧酸循环由八步反应组成
      • 前言
      • 1.乙酰CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸
        • 此为三羧酸循环的第一个限速步骤，由柠檬酸合酶催化
      • 2.柠檬酸经顺乌头酸转变为异柠檬酸
      • 3.异柠檬酸氧化脱羧转变为α-酮戊二酸
        • 异柠檬酸在异柠檬酸脱氢酶催化下氧化脱羧产生二氧化碳，脱下的氢由NAD+接受，生成NADH+H+，其余碳链骨架部分转变为α-酮戊二酸
          • 一个NAD+可接受一个氢离子两个电子，所以多写了一个氢
      • 4.α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA
        • α-酮戊二酸继续发生氧化脱羧产生二氧化碳，脱下的氢由NAD+接受，生成NADH+H+
        • 琥珀酰CoA含有高能硫酯键
          • 三羧酸循环中唯一的高能化合物
        • 催化此反应的酶是α-酮戊二酸脱氢酶复合体，其组成和催化反应过程与丙酮酸脱氢酶复合体类似，这就使得α-酮戊二酸的脱羧、脱氢、形成高能硫酯键等反应可迅速完成
      • 5.琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化反应
        • 这是三羧酸循环中唯一的底物水平磷酸化反应，由琥珀酰CoA合成酶催化
        • 生成1分子ATP
      • 6.琥珀酸脱氢生成延胡索酸
        • 反应由琥珀酸脱氢酶催化
        • 该酶结合在线粒体内膜上，是三羧酸循环中唯一与内膜结合的酶，其辅因子是FAD
      • 7.延胡索酸加水生成苹果酸
      • 8.苹果酸脱氢生成草酰乙酸
        • 在苹果酸脱氢酶催化下，苹果酸脱氢生成草酰乙酸
        • 脱下的氢由NAD+接受，生成NADH+H+
    • （二）三羧酸循环在三大营养物质代谢中占核心地位
      • 1.三羧酸循环是三大营养物质分解产能的共同通路
        • 糖、脂肪、氨基酸都是能源物质，它们在体内分解最终都将产生乙酰CoA，然后进入三羧酸循环彻底氧化
      • 2.三羧酸循环是糖、脂肪、氨基酸代谢联系的枢纽
  • 三、糖的有氧氧化是糖分解供能的主要方式
    • 线粒体内，每分子NADH的氢传递给氧时，可生成2.5分子ATP
    • 每分子FADH2的氢则只能生成1.5分子ATP
    • 加上底物水平磷酸化生成的1分子ATP，1分子乙酰CoA经三羧酸循环彻底氧化，共生成10分子ATP
    • 若从丙酮酸脱氢开始计算，共产生12.5分子ATP
    • 将NADH从细胞质运到线粒体的机制有两种，分别产生2.5分子或者1.5分子ATP
  • 四、糖的有氧氧化主要受能量供需平衡的调节
    • （一）丙酮酸脱氢酶复合体调节乙酰CoA的生成速率
    • （二）三羧酸循环的关键酶调节乙酰CoA的氧化速率
      • 主要调节方式包括
        • 1||| 底物的别构激活作用
        • 2||| 产物的别构抑制作用
        • 3||| 能量状态的调节作用
        • 4||| 钙离子的激活作用
    • （三）糖的有氧氧化各阶段相互协调
      • 1.通过共同的代谢物别构调节各阶段的关键酶
        • 柠檬酸别构剂：糖产能过多时，柠檬酸不仅在线粒体内抑制柠檬酸合酶，还可转运至细胞质抑制磷酸果糖激酶-1
          • 可以同时管1、3阶段的酶活性。
        • NADH别构剂：线粒体内NADH不仅抑制丙酮酸脱氢酶复合体，还可抑制柠檬酸合酶、α-酮戊二酸脱氢酶复合体
          • 可以同时管2、3阶段的酶活性
      • 2.能量状态协同调节糖有氧氧化各阶段的关键酶
        • 当细胞消耗ATP时，引起ADP和AMP浓度升高，别构激活磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶以及氧化磷酸化的相关酶，加速进行有氧氧化以补充ATP
          • 可以同时管1、2、3阶段的酶活性
  • 五、糖氧化产能方式的选择有组织偏好
    • 肌组织在有氧条件下，糖的有氧氧化活跃，而无氧氧化则受到抑制，这一现象称为巴斯德效应
    • 肌组织发生巴斯德效应的机制是，细胞质中糖酵解所产生的NADH的去路，决定了酵解产物丙酮酸的代谢去向
    • 增殖活跃的组织（如肿瘤）即使在有氧时，葡萄糖也不被彻底氧化，而是被分解成乳酸，此现象称为瓦伯格效应
• 第四节 磷酸戊糖途径
  • 一、磷酸戊糖途径分为两个阶段
    • （一）氧化阶段生成NADPH和磷酸核糖
      • 葡糖-6-磷酸进入第一阶段的反应包括
        • 在葡糖-6-磷酸脱氢酶催化下，葡糖-6-磷酸氧化成6-磷酸葡糖酸内酯
        • 由内酯酶催化，6-磷酸葡糖酸内酯水解为6-磷酸葡糖酸
        • 由6-磷酸葡糖酸脱氢酶催化，6-磷酸葡糖酸氧化脱羧生成核酮糖-5-磷酸，同时生成NADPH及CO2
        • 核酮糖-5-磷酸经异构酶催化，转变成核糖-5-磷酸；或者经差向异构酶催化，转变为木酮糖-5-磷酸
      • 总之，第一阶段中，1分子葡糖-6-磷酸生成2分子NADPH和1分子核糖-5-磷酸，释出1分子CO2
    • （二）基团转移阶段生成磷酸己糖和磷酸丙糖
  • 二、磷酸戊糖途径主要受NADPH/NADP+比值的调节
    • 从酶含量调节的角度来看，当摄取高碳水化合物饮食、尤其是饥饿后进食时，肝内此酶的含量明显增加，以适应脂肪酸合成时对NADPH的需要
  • 三、磷酸戊糖途径是NADPH和磷酸核糖的主要来源
    • （一）提供磷酸核糖参与核酸的生物合成
      • 磷酸戊糖通过生成核糖-5-磷酸，产生DNA、RNA的原料
      • 磷酸核糖的生成方式有两种
        • 一是发生在氧化阶段，由葡糖-6-磷酸氧化脱羧生成
        • 二是发生在基团转移阶段，由糖酵解的中间产物3-磷酸甘油醛和果糖-6-磷酸通过基团转移生成
    • （二）提供NADPH作为供氢体参与多种代谢反应
      • 1.NADPH是许多合成代谢的供氢体
      • 2.NADPH参与羟化反应
      • 3.NADPH用于维持谷胱甘肽的还原状态
        • 葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者，其红细胞不能经磷酸戊糖途径获得充足的NADPH，不足以使谷胱甘肽保持还原状态，因而表现出红细胞（尤其是较老的红细胞）易于破裂，发生溶血性黄疸
        • 这种溶血现象常在使用蚕豆（是强氧化剂）后诱发，故称为蚕豆病
• 第五节 糖原的合成与分解
  • 前言
    • 糖原分子呈多分支状，其葡萄糖单位主要以α-1,4-糖苷键连接，只有分支点形成α-1,6-糖苷键
      • 1,4多 1,6少
    • 糖原具有一个还原性末端和多个非还原末端
    • 肝糖原是血糖的重要来源，这对于一些依赖葡萄糖供能的组织（如脑、红细胞）尤为重要
    • 而肌糖原则主要为肌收缩提供急需的能量
  • 一、糖原合成是将葡萄糖连接成多聚体
    • （一）葡萄糖活化为尿苷二磷酸葡萄糖
      • 此反应可逆，由UDPG焦磷酸化酶催化
      • UDPG可看作“活性葡萄糖”，在体内充当葡萄糖供体
    • （二）糖原合成的起始需要引物
      • 这样的延伸反应持续进行，直至形成与糖原蛋白相连接的八糖单位，即成为糖原合成的初始引物
    • （三）UDPG中的葡萄糖基连接形成直链和支链
      • 在糖原合酶作用下，UDPG的葡萄糖基转移到糖原引物的非还原性末端，形成α-1,4-糖苷键，此反应不可逆
      • 当糖链长度达到至少11个葡萄糖基时，分支酶从该糖链的非还原末端将约6-7个葡萄糖基转移到邻近的糖链上，以α-1,6-糖苷键相接，从而形成分支
    • （四）糖原合成是耗能过程
  • 二、糖原分解是从非还原性末端进行磷酸解
    • 前言
      • 糖原分解是指糖原分解为葡糖-1-磷酸而被机体利用的过程，它不是糖原合成的逆反应
    • （一）糖原磷酸化酶分解α-1,4-糖苷链释放出葡糖-1-磷酸
      • 糖原分解的第一步是从糖链的非还原性末端开始，由糖原磷酸化酶分解1个葡萄糖基，生成葡糖-1-磷酸
    • （二）脱支酶分解α-1,6-糖苷键释出游离葡萄糖
      • 当α-1,4-糖苷键逐个分解，使糖链缩短至距分支点约4个葡萄糖基时，由于空间位阻，糖原磷酸化酶不能再发挥作用
      • 葡聚糖转移酶和α-1,6-葡糖苷酶是同一酶的两种活性，合成脱支酶
    • （三）肝利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能
      • 肝糖原和肌糖原分解的起始阶段一样，主要释出葡糖-1-磷酸，进而转变为葡糖-6-磷酸，但葡糖-6-磷酸在肝和肌内的代谢去向差异显著
      • 肝内存在葡糖-6-磷酸酶，可将葡糖-6-磷酸水解成葡萄糖释放入血
        • 有点像逆向糖酵解。
      • 而肌组织中缺乏此酶，葡糖-6-磷酸只能进行糖酵解，故肌糖原不能分解成葡萄糖，只能为肌收缩提供能量
  • 三、糖原合成与分解的关键酶活性调节彼此相反
    • （一）磷酸化修饰对两个关键酶进行反向调节
      • 1.磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式
      • 2.去磷酸化的糖原合酶是活性形式
    • （二）激素反向调节糖原的合成与分解
      • 1.肝糖原分解主要受胰高血糖素调节
      • 2.肌糖原分解主要受肾上腺素调节
      • 3.糖原合成主要受胰岛素调节
    • （三）肝糖原和肌糖原分解受不同的别构剂调节
      • 1.肝糖原磷酸化酶主要受葡萄糖别构抑制
      • 2.肌糖原分解主要受能量和钙离子的别构调节
  • 四、糖原贮积症由先天性酶缺陷所致
• 第六节 糖异生
  • 一、糖异生不完全是糖酵解的逆反应
  • 二、糖异生和糖酵解的反向调节主要针对两个底物循环
  • 三、糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定
  • 四、肌收缩产生的乳酸在肝内糖异生形成乳酸循环
• 第七节 葡萄糖的其他代谢途径
  • 一、糖醛酸途径生成葡糖醛酸
  • 二、多元醇途径生成少量多元醇
• 第八节 血糖及其调节
  • 一、血糖水平保持恒定
  • 二、血糖稳态主要受激素调节
  • 三、糖代谢障碍导致血糖水平异常
  • 四、高糖刺激产生损伤细胞的生物学效应