药理学--U29 作用于血液及造血系统的药物

掌握肝素、香豆素类的药理作用、临床应用、不良反应与过量的治疗 熟悉抗血小板药的分类及代表药物阿司匹林、氯吡格雷的药理作用及临床应用 熟悉纤维蛋白溶解药链激酶的药理作用与临床应用 掌握促凝血药维生素K的临床应用与不良反应

作用于血液及造血系统的药物

• 抗凝血药
  • 凝血酶间接抑制药
    • 肝素
      • 特点
        • 1.是一种硫酸化的葡萄糖胺聚糖的混合物，因与硫酸和羧酸共价结合而带大量负电荷，呈酸性。
        • 2.口服不吸收，常静脉注射给药
        • 3.抗凝活性半衰期因给药剂量而异
      • 药理作用
        • 1. 增强抗凝血酶III活性
          • 机制:AT-III结构中含有精氨酸残基--作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa和XIIa-- 形成1:1复合物--上述凝血因子失活--抗凝作用
        • 2. 激活肝素辅助因子II
        • 3. 促进纤溶系统激活
          • 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物
        • 4. 降血脂
          • 使内皮细胞释放脂蛋白酶，水解血中乳糜微粒、VLDL
        • 5.其他
          • 抗炎作用、抑制血小板聚集
        • 抗凝作用特点
          • 注射用抗凝血药物，口服不吸收，采用静脉注射
          • 体内、体外均有强大抗凝血作用
          • 抗凝作用出现迅速
          • 高分子量肝素抑制凝血酶活性，中、低分子量肝素作用于因子X
      • 临床应用
        • 1. 血栓栓塞性疾病
          • 防治血栓的形成和扩大，尤其适用于快速抗凝治疗
        • 2. 弥散性血管内凝血(DIC)
          • 主要适应症
          • 早期应用，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗而引起的继发性出血
        • 3. 体外抗凝
          • 心血管手术、心导管检查、血液透析、体外循环
      • 不良反应
        • 1. 出血
          • 主要不良反应，自发性出血
          • 监测凝血时间、部分凝血活酶时间(正常值的1.5-2.5倍)
          • 严重出血需缓慢静脉注射鱼精蛋白解救
        • 2. 血小板减少症
          • 5%，促进血小板因子4释放并与之结合
        • 3. 过敏反应
        • 4. 长期应用可引起骨质疏松、骨折
      • 禁忌症
        • 肝素过敏
        • 出血倾向
        • 细菌性心内膜炎
        • 活动性肺结核
        • 消化性溃疡
    • 低分子量肝素LMWH
      • 特点
        • 1. 选择性抑制凝血因子Xa，抗血栓作用强
        • 2. 对凝血酶(凝血因子IIa)影响较小，引起出血不良反应少
        • 3. 皮下注射生物利用度高、半衰期较长
        • 4. 相对安全，逐渐取代普通肝素用于临床
      • 优点
        • 1. 抗凝剂量易掌握，个体差异小
        • 2. 一般不需要实验室监测抗凝活性
        • 3. 相对安全
        • 4. 作用时间长，皮下注射每日1-2次
        • 5.可用于门诊患者
      • 常用制剂
        • 依诺肝素(第一个上市的LMWH)
  • 凝血酶直接抑制药
    • 重组水蛭素
      • 水蛭素是目前所知最强的凝血酶特异性抑制剂，与凝血酶以1:1结合使其灭活
      • 对凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，具有强大而持久的抗血栓作用
      • 口服不吸收，主要以原形经肾脏排泄
      • 临床疗效优于肝素，大剂量可引起出血，无有效解毒剂
  • 维生素K拮抗药
    • 香豆素类（口服抗凝药）
      • 华法林
        • 药理作用与机制
        • 作用特点
          • 口服吸收快而完全，生物利用度高，99%以上与血浆蛋白结合
          • 作用维持时间长
          • 体外无抗凝作用
          • 对已具活性的凝血因子无作用，需待血液循环中具有活性的凝血因子耗竭后才出现临床疗效，因此药物显效慢
          • 给予大剂量维生素K可逆转香豆素类药物的作用
        • 临床应用
          • 1. 心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞
            • 常规应用
          • 2. 髋关节手术患者
          • 3. 预防复发性血栓栓塞性疾病
          • 对需快速抗凝者应先选用肝素，再应用香豆素类进行长期抗凝
        • 不良反应
          • 1. 出血
            • 中度或严重出血应给予维生素K或新鲜血液
            • 必须监测凝血酶原时间(PT)
          • 2. 皮肤和软组织坏死
            • 罕见
          • 3. 胃肠道反应
          • 4. 华法林可引起肝脏损害，并有致畸作用
      • 双香豆素
  • 新型口服抗凝药
• 抗血小板药
  • 血小板代谢酶抑制药
    • 阿司匹林（环氧化酶抑制剂）
      • 作用机制
        • 1.可使血小板中环氧化酶活性中心丝氨酸残基乙酰化而灭活，从而抑制血栓素A2的生成，不可逆
        • 2.对血管内皮细胞中环氧酶的抑制作用弱而可逆，对前列环素PGI2的形成影响小
      • 药理作用
        • 抑制血小板聚集，阻止血栓形成
      • 临床应用
        • 1.用于冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等
        • 2.溶栓疗法的辅助抗栓治疗
        • 是临床应用最广泛的抗血小板药
  • 血小板活化抑制药
    • 氯吡格雷（血小板聚集抑制剂）
      • 作用机制
        • 选择性抑制ADP与血小板受体的结合，抑制ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，抑制血小板的聚集
      • 临床应用
        • 预防和治疗因血小板高度聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍性疾病
        • 与阿司匹林相比，可显著降低新的缺血性事件的发生率
      • 不良反应
        • 常见不良反应为消化道出血，中性粒细胞减少、腹痛等
  • 血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药
• 纤维蛋白溶解药
  • 链激酶
    • 作用机制
      • 先与纤溶酶原形成SK-纤溶酶原复合物，使其中的纤溶酶原构象发生变化，转为SK-纤溶酶复合物，后者激活结合或游离于纤维蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶，使血栓溶解
    • 临床应用
      • 治疗血栓栓塞性疾病
        • 在血栓形成不超过6h内用药，疗效最佳
    • 不良反应
      • 1. 出血，注射局部出现血肿
      • 2. 过敏反应
        • C族β-溶血性链球菌培养液中提取的蛋白质—具有抗原性
  • 尿激酶
    • 可直接激活纤溶酶原为纤溶酶
    • 裂解凝血块表面上纤维蛋白，也可裂解血液中游离的纤维蛋白
    • 出血是其主要不良反应(较链激酶轻)，无过敏反应
    • 是目前国内应用最广泛的溶栓药
• 促凝血药
  • 维生素K
    • 作用机制
    • 临床应用
      • 1.维生素K吸收或利用障碍
        • 阻塞性黄疽、胆瘘、慢性腹泻、广泛胃肠切除后
      • 2.新生儿出血
      • 3.预防长期应用广谱抗生素继发的维生素K缺乏症
      • 4.口服过量抗凝血药所致的出血
    • 不良反应
      • 维生素K1静脉注射速度过快—颜面潮红、呼吸困难、胸闷、血压剧降等
        • 应避免静脉注射或缓慢输注，一般以肌内注射为宜
      • 维生素K3、K4口服易出现胃肠道反应; 肌内注射引起疼痛
      • 较大剂量维生素K3可引发新生儿、早产儿溶血性贫血和高胆红素血症等