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临床药理绪论
临床药理学大纲相当于总论，有助于学习记忆，以及复习，有部分未展开部分可自行展开
编辑于2020-07-28 16:04:54- 临床药理学
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绪论
基本概念
临床药理学
是一门以人体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科
药理学
研究药物跟机体（包括病原体）相互作用规律的学科
主要研究内容
新药的临床研究与评价
新药临床试验
I期临床试验
内容
是新药进行人体试验的起始期
目的
进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据
人体耐受性试验研究目
首次观察人体对新药的耐受程度
不良反应的发生情况
剂量与不良反应发生的关系
实验室指标异常与剂量间的关系
得到人体对新药耐受的剂量范围
为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量范围
针对人群
以20-30名健康志愿者为主要受试对象
该期需要病例数较少，一般为20-80例。
II期临床试验
内容
是以新药预期应用的患病人群样本为对象，初步评价治疗作用的阶段
目的
其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
针对人群
该期的病例数比一期多，一般为100-300例。
四R原则
代表性
重复性
随机性
合理性
III期临床试验
内容
治疗作用确证阶段
目的
进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系 ，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据
针对人群
该期的病例数更大，一般为1000-3000
IV期临床试验
内容
上市后监察
扩大临床试验、特殊对象的临床试验 、补充临床试验、不良反应考察
目的
在临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案进行扩大的临床试验、特殊对象临床试验以及补充临床试验 。
针对人群
病例数一般在2000以上
四期临床实验目的：安全性、有效性
药物临床试验质量管理规范（GCP）
定义
是一套有关实施药物临床试验全过程的标准规定 ，包括参加临床试验各方的责任以及方案设计、组织实施、监察稽查、记录与报告、数据管理与分析、总结报告及质量保证等
目的
在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全
意义
落实医学伦理学原则，目的是充分保障受试者权益。
强调规范、科学、严谨、诚信、确保实验数据准确可靠，以便为药物临床评价提供科学真实的临床数据。
强调质量控制，是提高新药研发监督管理水平的有效措施。
缩小发展中国家与发达国家临床实验差距的有力措施，有利于发展中国家创新药物进入国际市场。
有利于国际多中心临床试验同期实施。
临床试验方法学
“重复、随机、对照” 三项基本原则
对照
平行对照试验
交叉对照试验
序贯对照试验
随机
单纯随机抽样
均衡随机
均衡顺序随机
盲法试验
双盲法
单盲法
安慰剂
没有药理活性的物质制成的与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。
作为阴性对照 监察检测方法的灵敏度 排除精神因素的干扰 排除疾病自身变化因素
生物利用度
指药物吸收入血液循环的程度和速率
药物吸收程度以血浆药物AUC来估算
吸收速率由测定Cmax及达到tmax来评价
市场药物的再评价
临床药动学的研究
临床药动学 （临床药代谢动力学）
基本概念
应用动力学原理和数学公式阐明药物的 体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。
定性
药物的体内过程
定量
体内药物浓度随时间变化的规律
研究内容
研究药物在人体（主要是患者）内吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E）的ADME体内过程动态变化规律。
定量的描述血药浓度随时间变化的特点
跨膜运输方式
滤过
简单扩散
最常见最重要的方式
载体转运
膜动转运
药物体内过程
吸收
定义
药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收
吸收部位
药物在胃肠道的吸收
胃
表面积
小
吸收
酸性药液体药
方式
被动吸收
小肠
表面积
大
吸收
主要部位
方式
被动、主动吸收、其他
大肠
表面积
小
吸收
缓(控)释剂、栓剂
方式
被动为主胞饮、吞饮
影响吸收因素
药物的理化性质
胃肠道PH
胃排空速度
首过效应
剂型因素
注射部位的吸收
呼吸道的吸收
皮肤和黏膜吸收
途径
吸入给药
舌下给药
直肠给药
注射给药
肌内注射
皮下注射
口服给药
吸收部位：主要是小肠
原因:接触面积大，利于吸收
明显的首过效应
局部用药
eg：皮肤、眼部、鼻腔
吸收速度， 自上往下逐渐减慢
案例：
●患者，男，50岁，劳累后出现心前区疼痛， 疼痛主要位于胸骨上段，向左上肢放射，疼 痛时呈绞榨样或紧缩样剧痛，持续35 min 后缓解。入院诊断为心绞痛急性发作，给予 硝酸甘油治疗，每次0.5 mg,发作时舌下含 服。 问题: ●硝酸甘油治疗心绞痛为何要舌下含服?
案例分析： 硝酸甘油是治疗心绞痛急性发作的常用药物该药口服虽然能完全吸收，但由于该药主要在肝脏代谢，90%被首过效应灭活而经舌下给药，可直接由口腔粘膜吸收后进 入上腔静脉，再到体循环，不经肝脏就可发挥疗效，避免了肝脏的首过效应。
分布
代谢
定义
药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。
主要部位
肝脏
反应以氧化反应为主
主要工具
酶
CYP450酶
在还原状态下可与一氧化碳结合，又被称为细胞色素P450（简称CYP）
分类
I相代谢反应
氧化、还原、水解
生成的代谢物水溶性增加，有利于排出体外
II相代谢反应
结合
药物的结合，增加极性
药物代谢酶
微粒酶系
非微粒酶系
影响因素
遗传因素
多态性
环境因素
酶抑制与诱导
食物与营养状态
年龄与性别
病理因素
案例：
案例 ●男性患者，53岁，肾移植术后6个月，测环孢素谷浓度270ngm1-1，因术后并发尿路真菌感染住院，加用酮康唑0.2 g,每日两次。周后测得环孢素谷浓度760ngml-1,通过及时调整环孢素的剂量，使其血药浓度降至正常治疗范围，未产生不良反应。 ●问题: 为什么环孢素与酮康唑合用后其血药浓度会增 加?
案例分析 ●具有CYP3A酶活性诱导作用的药物可以加 快环孢素的代谢，降低环孢素的血药浓度; 而具有CYP3A酶抑制作用的药物则可减慢 环孢素的代谢，提高环孢素的血药浓度。 ●酮康唑是CYP3A4酶的抑制剂，与环孢素合 用时，抑制了环孢素的代谢，故血药浓度增 加。
排泄
定义
药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程
主要部位
肾脏
最主要的排泄器官
经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出
肝药酶：微粒体混合功能
药物相互作用
定义
当两种或两种以上药物联合使用时，其中一种药物会影响另一种药物的活性
分类
药剂学
药动学
细胞色素P450酶
主要的氧化酶系
其结构与血红蛋白相似，有以Fe2+为中心的血红素，由于CO结合后的吸收主峰在450nm处
又名P450酶系
家族
亚家族
酶个体
CYP正体表示酶， 斜体表示相应的基因
药效学
相加作用或协同作用
不可以相互作用： 氯氮平+卡马西平 氯氮平+碳酸锂 齐拉西酮+氯丙嗪 氨磺必利+舒必利/氟哌啶醇/氯丙嗪 SSRIs+MAOI 氯吡格雷+兰索拉唑
拮抗作用
抗精神病药+盐酸苯海索 苯二氮卓类药物+氟马西尼 吗啡+纳洛酮 有机磷农药+阿托品+解磷定 酒精中毒+50%葡萄糖+维生素B1、B6
药物相互作用对疗效的影响
药物不良反应监测
基本概念
药物不良反应（ADR）
WHO定义
为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。
我国卫生部定义
合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
药物不良事件（ADE）
药物在治疗过程中所发生的任何不良医学事件。
ADE不一定与药物治疗有因果关系
药品标准缺陷
药品质量问题
用药失误
药物滥用
药物不良反应信号
对某一不良事件和药物之间可能的因果关系联系所做的信息报道。
与药物不良反应事件关系
药品不良反应信号是指从发展的趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。
与药品不良事件相同之处为因果关系有待确定
与药品不良事件不同之处为有可能确定为药品不良反应。
药物不良反应分类
传统分类
A型
量变型异常，与剂量有关
特点：剂量依赖性，能够预测，发生率较高，但死亡率较低
eg：过度作用、首剂效应、副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应
B型
质变型异常，与剂量有关
特点：与药物剂量无关，难以预测，用常规的药理学和毒理学难以发现，发生率低但死亡率高
eg：过敏反应、特异质反应
比较
C型
与药品本身作用无关，长期用药所致
D型
迟发效应
新分类
A类反应 (augmented reaction, 扩大反应) B类反应 (bugs reaction, 微生物反应) C类反应 (chemical reaction, 化学反应) D类反应（delivery reaction, 给药反应） E类反应（exit reaction, 撤药反应） F类反应 (familial reaction, 家族性反应) G类反应 (geneto-toxicity reaction, 基因毒性反应) H类反应 (hypersensitivity reaction, 过敏反应) U类反应（unclassified reaction, 未分类反应)
根据药品不良反应的性质分类
karch-Lasagna准则
我国分为六级
1 肯定 2 很可能 3 可能 4可能无关 5待评价 6无法评价
药源性疾病（DID）
定义
指药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并具有相应临床经过的疾病。
药源性疾病是药物不良反应的延申
诱发药源性疾病的因素
医源因素
药物因素
药物结构
药物晶型
药物制剂及工艺
药物相互作用
机体因素
用药方式
药源性疾病的防治
加强认识，慎重用药
加强管理认真贯彻《药品管理法》，加强药品的监督管理，是预防药源性疾病的法律措施。
加强临床药学工作
坚持合理用药正确、有效、安全的用药是预防药源性疾病的有效措施。
加强医药科普教育
加强药品不良反应监测报告制度
药物警戒
定义
是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。
药物警戒的目的
评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效地应用
防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性
教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全
主要工作内容
早期发现未知药品的不良反应及其相互作用
发现已知药品的不良反应的增长趋势
分析药品不良反应的风险因素和可能的机制
对风险／效益评价进行定量分析，发布相关信息，进药品监督管理和指导临床用药
药物相互作用研究
基本概念
药物作用主要形式
药动学相互作用
基本概念
影响药物的吸收
影响药物的分布
竞争血浆蛋白结合位点
改变组织分布量
竞争组织结合位点
改变组织血流量
竞争药物转运体，改变药物的组织分布
子主题
子主题
子主题
子主题
药效学相互作用
体外药物相互作用
药物在体外的相互作用
配伍禁忌
药物与容器的相互作用
药物与赋形剂的相互作用
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