临床药理学第二章新药的研发与药物的临床研究

临床药理学第二章新药的研发与药物的临床研究思维导图，新药的分类管理、药物研发与临床试验重点。

第二章 新药的临床试验与临床药理评价

• 新药的分类管理
  • 级别越低难度越大
  • 一级：未在国内外上市销售的药品（原创新药）
  • 二级：改变给药途经且未在国内外上市销售的药品
  • 三级：未在国内上市销售的药品
  • 四级：改变已上市药品酸根，碱基，金属原子，不改变药理作用原料药以其制剂
  • 五级：改变国内已上市药品剂型不改变给药途经
  • 六级：已有国家标准的原料药及其制剂
• 新药的研发过程
  • 药物发现
    • 循证经验总结
    • 基础研究突破
    • 偶然发现过程
    • 药物靶点和新化合物发现
  • 临床前研究
    • 体外研究
      • 细胞水平模型
      • 分子水平模型
      • 基因芯片技术
    • 在体动物实验
      • 疾病模型研究
      • 药学研究
        • 1. 原料药生产工艺研究
        • 2. 制剂处方及工艺研究
        • 3. 确证化学结构或组分研究
        • 4. 质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶岀度、含量测定等
        • 5. 质量标准草案及起草说明
        • 6. 稳定性研究
        • 7. 临床研究用样品及其检验报告
        • 8. 产品包装材料及其选择依据
      • 临床毒理学研究
        • 药理学内容
          • 药效学试验
            • 药效学试验：应以动物体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效
            • 一般药理研究
              • 神经系统：活动情况，行为变化及对中枢神经系统的影响
              • 心血管系统：对心电图及血压等的影响
              • 呼吸系统：对呼吸频率、节律及幅度的影响。
          • 药动学研究
        • 毒理学研究
          • 急性毒性试验（LD50，最大给药量试验）
          • 慢性毒性试验（条件：动物、剂量、方法与给药途经、实验周期）
          • 特殊毒性试验（生殖毒性实验）：致癌实验、致突变试验、致畸胎实验
  • 药物的化学工艺
• 药物的临床研究
  • 包括I、II、III、IV期临床试验，生物等效性试验和上市后药品再评价 目的：确定药物的安全性和有效性，为国家批准药物生产提供科学依据
  • 药物临床试验 质量管理规范GCP
    • 定义：GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、执行、检查、稽查、记录、分析、总结和报告 目的：保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益和安全
    • 意义
      • 1. 使医学伦理原则在临床试验中得到落实，充分保障受试者的权益和健康
      • 2. 强调科学规范，确保试验数据准确、可靠，为药物临床评价提供科学、真实的临床数据
      • 3. 强调质量控制，是提高新药研究监督管理水平的有效措施
      • 4. 是缩小发展中国家与发达国家药物临床试验差距的有力措施，有利于发展中国家创新药物进入国际市场
      • 5. 有利于国际多中心临床试验同期实施
    • GCP管理要点
      • 知情同意书的内容
        • 1. 临床试验的目的，受试者需要遵守的试验步骤
        • 2. 试验预期的获益及其重要的潜在获益和风险
        • 3. 受试者发生与试验相关的损害时，可获得补偿和（或）治疗
        • 4. 受试者参加试验是自愿的，可以拒绝参加或有权在试验任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复
        • 5. 受试者参加临床试验的相关记录应保密，不得公开
        • 6. 受试者在试验过程中的知情权，受试者免费使用药物
      • 伦理委员会的职责
        • 1. 审核药物临床试验方案
        • 2. 审核研究者手册、知情同意书样稿
        • 3. 审核受试者入选的方法，向受试者提供有关试验的信息资料是否完整易懂，获得知情同意书的方法是否适当
        • 4. 审查给予的治疗和（或）保险措施
        • 5. 审核研究者的资格、经验
        • 6. 定期审查临床试验进行中受试者的风险程度
      • 研究者的资质和职责
        • 1. 在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格
        • 2. 必须熟悉受试药物的药理学和毒理学特性
        • 3. 具有丰富的经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导
        • 4. 应向受试者说明经伦理委员会同意的有关受试情况，并获取知情同意书
        • 5. 有义务采取必要措施以保障受试者的安全，如发生不良反应事件，应立即采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门
      • 申办者的职责
        • 1. 提供研究者手册，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学及临床的（包括一起的和正在进行的试验）资料和数据
        • 2. 申办者任命合格的监察员，并为研究者所接受
        • 3. 申办者与研究者迅速研究所发生的不良反应事件，采取必要措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，并向同一药物临床试验的其他研究者通报
        • 4. 负责向国家食品药品监督管理局递交试验总结报告
      • 组织要求：建立不少于5人的伦理委员会，男女性兼有，（非医学相关，有法律相关）
        • 伦理委员会和知情同意书是确保临床药物实验安全合法进行的基石
      • 程序要求：制定合理方案，受试者签订知情同意书，上报伦理委员会审批同意
      • 质量标准：建立SOP，设定临床监察员，建立正确实验数据处理与管理标准
      • 研究者职责：接受伦理委员会监督，及时报告严重不良反应并及时采取有效措施保护受试者
      • 申办者职责：提交实验方案申请，提供GMP级别受试药物，任命监察员，协助研究者处理不良反应（必要时揭盲），对确由药物引起的不良反应进行赔偿
      • 实验方案要求：立题依据，试验目的，试验设计方案，实验方案由伦理委员会讨论和批准
  • 新药的临床研究
    • I期临床试验
      • 耐受性试验
        • 一般在健康志愿者中进行，当毒性较大的药物应在其适应症的患者中进行
        • 确定最小初试量
          • 1. 参考同样药物临床耐受性试验（文献），取齐起始量1/2作为起始量
          • 2. 参考有同类药物临床耐受性试验，取其起始量1/4作为起始量
          • 3. 同类药临床治疗量的1/10开始
          • 4. 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量
            • 1. 敏感动物的LD50的1/600或最低有毒量的1/60
            • 2. 两种动物急毒试验LD50的1/600，及两种动物长毒有毒量的1/60（以最低者为起始量）
            • 3. 最敏感动物最小有效量的1/100~1/50
            • 4. 起始量较大（用于抗癌药）：小鼠急毒LD50的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40~1/30
        • 确定最大剂量
          • （1）同一药、同类药，或结构相近药物的单次最大剂量
          • （2）动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的1/10
          • （3）动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5~1/2
          • （4）最大剂量范围内应包括预期的有效剂量
          • （5）若国外有科学的临床研究文献，可参考其临床治疗最大用量
        • 终止试验标准
          • （1）剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作、学习、生活等）
          • （2）半数受试者出现轻度不良反应
          • （3）抗癌药半数出现较重的不良反应
          • （4）在达到最大剂量时，岁未出现不良反应，亦应终止试验
        • 剂量递增基本原则
          • 初期递增幅度可较大，后期则渐小
          • 费氏递增法：开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+35%，以后均按+1/3递增
    • II期临床试验
      • 设计原则
        • （1）代表性：受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则
        • （2）重复性：试验结果准确可靠，经得起重复验证，设计时要注意排除偏因
        • （3）随机性：随机化是新药临床试验的基本原则，随机对照双盲试验使客观偏因都得到排除，从而解决了分配误差，使试验的可信度明显提高
        • （4）合理性：指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又切实可行
      • 实验设计
        • 1、对照实验
          • 平行对照试验：适用于一个疗程可能治愈的疾病；疗程较长；后一种治疗药物的效应如在第一种药物治疗之后给药会因此而有所不同；试验所需的病例来源不困难；有足够的研究力量和条件
          • 交叉对照试验：是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较个处理组 间的差异
        • 2、盲法试验：是控制临床试验过程中和结果解释时产生偏倚的措施之一，是不让医生和患者知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药。
        • 3、安慰剂
          • 定义：是没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用作临床对照试验中的阴性对照，对于有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性设立安慰剂对照
          • 安慰效应：安慰剂可产生效应，如镇痛镇静止咳等，有效率平均为35.2%±2.2%，其中镇痛效果最明显，有效率达60%
          • 安慰剂对照的作用
            • 1、随机对照试验中作阴性对照，使新药可能在盲法条件下评价其安全有效性
            • 在有阳性对照时，同时设安慰剂对照，监察测试方法灵敏度
            • 排除精神因素在药物治疗中的作用
            • 排除疾病本身的自发变化
    • III期临床试验
      • 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性， 评价利益和风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据
    • 内容包括：
      • 1、新药在人体内 浓度和临床药理效应（药效和不良反应）的相关性研究
      • 2、药物和可能配伍用药的其他药物相互作用中药动学研究
      • 3、新药在人体组织及分泌物中分泌和排泄研究
      • 4、新药特殊人群药动学研究，包括肝功能受损、肾功能受损等因素对人体药动学影响的研究
    • IV期临床试验
      • 扩大临床试验
      • 特殊对象的临床试验
      • 补充临床试验
      • 不良反应考察：一些发生率低的不良反应不易在新药的II、III期临床试验中被发现，需在IV期临床试验期间继续进行考察