药理学-抗菌药物总论

内容包括：抗菌药物概论、b-内酰胺类抗生素、大环内酯类及林可霉素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、人工合成抗菌药物和抗结核药。

抗菌药物总论

• 抗菌药物概论
  • 常用术语
    • 抑菌药
      • 仅抑制病原微生物生长繁殖而无杀菌作用
    • 杀菌药
    • 抗菌谱
      • 指抗菌药物的抗菌范围
    • 最低抑菌浓度（MIC）
      • 指在体外实验中，能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度，衡量抗菌药物活性的指标
    • 最低杀菌浓度（MBC）
      • 指能够杀灭培养基内细菌或使细菌数量减少99.9%的最低有效浓度，衡量抗菌药物抗菌活性的指标
    • 化疗指数（CI）
      • 是评价化学治疗药物有效性与安全性的重要指标（LE50/ED50，化疗指数俞大，表明该化疗药物对机体的毒害作用越小，则临床应用价值越高）
    • 抗生素后遗效应（PAE）
    • 首次接触效应
  • 抗菌药物的作用机制
    • 抑制细菌细胞壁的合成
    • 改变胞浆膜的通透性
    • 抑制蛋白质的合成
    • 影响细菌叶酸代谢
    • 抑制核酸合成
  • 细菌的耐药性
    • 定义
      • 又称耐药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效
    • 耐药性产生机制
      • 产生灭活酶
        • 水解酶：如b-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素（如耐PG金葡菌）
        • 钝化酶：又称合成酶
      • 改变细胞浆膜通透性
      • 细菌体内靶位的改变
        • 改变靶位结构、产生新的靶蛋白（MRSA[耐甲氧西林金葡菌]）、增加靶蛋白的数量
      • 其他：细菌代谢途径的改变，产生生物膜
  • 抗菌药的合理使用
    • 临床应用的基本原则
      • 尽早确定病原菌
      • 按适应症选药
      • 严格控制抗菌药物的预防应用
      • 抗菌药物的联合应用
    • 抗菌药的联合应用
      • 抗菌药物作用性质分类
        • 一、繁殖期杀菌药：如青霉素类、头孢菌素类
        • 二、静止期杀菌药：如氨基苷类、多黏菌素
        • 三、速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类和大环内酯类
        • 四、慢效抑菌药：如磺胺类
      • 联合用药可能产生的结果
        • 一、二协同
        • 一、三拮抗
        • 二、三相加
        • 一、四相加
• b-内酰胺类及其他影响细胞壁合成的抗生素
  • 抗菌作用机制
    • 抑制细菌细胞壁的合成
    • 激活细菌自溶酶
  • b-内酰胺类抗生素
    • 天然青霉素
      • 青霉素G
        • 特点
          • 性质较稳定，临床应用广泛
          • 溶水不稳定，现配现用，口服无效
          • 脑膜炎可用，原形排泄
          • 青霉素+丙磺舒，提高血药浓度，延长t1/2
        • 抗菌作用
          • 主要作用于革兰阳性球菌和杆菌，革兰阴性球菌和各种致病螺旋体
          • 记诵小段子
            • 废草溶了长葡萄
            • 白炭破气也能好
            • 勾搭梅毒回归热
            • 下治淋病上流脑
        • 不良反应
          • 变态反应
            • 一般剂量下毒性反应不明显，是化疗指数最大的抗生素
            • 最严重的是过敏性休克（肾上腺素首选）
            • 防治措施
              • 详细询问病史、用药史、药物过敏史和家族过敏史，对青霉素过敏者禁用
              • 避免在饥饿时注射青霉素
              • 准备急救药物（肾上腺素、氢化可的松）和急救设备
              • 初次使用，用药间隔48以上，做皮肤过敏试验
              • 患者每次用药后需观察30min，无反应方可离去
              • 一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药
              • 现配现用
          • 赫氏反应
            • 应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热或炭疽等感染时，患者表现为全身不适、寒战、发咽痛、肌痛、心跳加快等症状。
          • 其他
            • 大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉滴注，可引起明显的水电解质紊乱
      • 半合成青霉素
        • 口服耐酸青霉素
          • 青霉素V
        • 耐酶青霉素
          • 甲氧西林
            • 对产青霉素酶的金色葡萄球菌有良好作用
          • 同类药物
            • 苯唑西林，氯唑西林、双氯西林
        • 广谱青霉素
          • 除了广谱，一无是处
            • G+(max):耐药金葡菌
            • G-（max）：绿脓杆菌
            • 均无效
          • 代表药物阿莫西林和氨苄西林
        • 抗铜绿假单胞菌青霉素
          • 代表药物：羧苄西林
    • 头孢菌素类抗生素
      • 作用机制
        • 作用机制同青霉素，抑制细菌细胞壁的合成达到抑菌目的。本类药也属于繁殖期杀菌药。具有抗菌谱广、杀菌力强、对b-内酰胺酶较稳定及过敏少等特点。
      • 抗菌特点
        • 第一代头孢菌素
          • 抗G+ +++，抗G- -；且抗耐药金葡菌，之后便一代不如一代。
        • 第二代头孢菌素
          • 抗G+ ++，抗G- ++；中庸
        • 第三代头孢菌素
          • 抗G+ -，抗G- +++；抗绿脓杆菌越来越好
        • 第四代头孢菌素
          • 替代老三，抗G-；可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染
      • 药物相互作用
        • 头孢菌素与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害，如氨基糖苷类、强效利尿药。与乙醇同时应用可产生”戒酒硫样反应“，故用药期间或停药3d内应忌酒。
    • 非典型b-内酰胺类抗生素
      • 亚培安南（全能选手）
        • 对耐药金葡菌和绿脓杆菌有效，但对MRSA无效
    • b-内酰胺酶抑制剂及复方制剂
      • b-内酰胺酶抑制剂仅具有弱抗菌作用，但可以抑制b-内酰胺酶。该类药物与b-内酰胺类抗生素联合应用或组成复方制剂使用，可增强后者的药效，扩大抗菌谱。
        • 代表药物：克拉维酸、舒巴坦
      • 代表药物：阿莫西林-克拉维酸钾
    • 万古霉素
      • 可杀灭MRSA和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）
      • 红人综合症
• 大环内酯类及林可霉素类抗生素
  • （大环内酯类）红霉素
    • 抗菌机制
      • 可难逆性的与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。因细菌的核糖体与哺乳动物的核糖体不同，故对哺乳动物的核糖体无明显影响
    • 临床应用
      • 军团菌病、支原体肺炎、衣原体感染、百日咳和空肠弯曲杆菌
        • 记背小段子：百支空军都选红，衣服淋湿都勇猛
      • 可治疗对青霉素过敏或对青霉素耐药的革兰阳性菌感染，如耐PG金葡菌
      • 可治疗青霉素过敏(首选药)
  • （林可霉素类）克林霉素
    • 抗菌机制
      • 与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成
        • 因其作用部位与大环内酯类（红霉素）和氯霉素相同，故与其合用时因相互竞争结合部位，可产生拮抗作用
    • 临床应用
      • 对金葡菌引起的急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎非常有效（首选药）
      • 对金葡菌（耐甲氧西林的金葡菌除外）有效
• 氨基糖苷类抗生素
  • 分类
    • 天然来源
      • 来自链霉菌的：链霉素、妥布霉素等
      • 来自小单胞菌的：庆大霉素、西索米星等
    • 半合成品
      • 阿米卡星
  • 体内过程
    • 氨基糖苷类极性强，解离度大，口服不易吸收，采用非肠道途径给药
  • 抗菌机制
    • 作用于细菌核糖体30S亚基，抑制细菌蛋白质合成
    • 损伤细菌细胞膜，破坏细胞膜的完整性
  • 抗菌作用
    • 抗G-为主，在碱性环境中抗菌作用增强
    • 氨基糖苷类对MRSA、MRSE也具有良好的抗菌活性
    • 铜绿假单胞菌只对庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素敏感，其中以妥布霉素最强
  • 不良反应
    • 耳毒性
      • 耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤
      • 用药注意
        • 临床上氨基糖苷类应避免与万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇等其他有耳毒性的药物合用
        • 妊娠期和哺乳期禁用
        • 新生儿、婴幼儿和老年人尽量避免使用（监测血药浓度）
    • 肾毒性
      • 诱发药源性肾脏衰竭
      • 用药注意
        • 临床使用时避免与肾毒性药物合用，如强效利尿药、顺铂、第一代头孢菌素和万古霉素
    • 神经肌肉阻断
      • 引起呼吸肌麻痹，抑制呼吸
      • 用药注意
        • 避免与肌松剂、全麻药合用，重症肌无力和低血钙患者禁用
        • 新斯的明和钙剂抢救
    • 变态反应
      • 过敏性休克
      • 用药注意
        • 葡萄糖酸钙+肾上腺素抢救，严重时糖皮质激素冲击疗法
  • 代表药物
    • 链霉素
      • 对土拉菌病（兔热病）和鼠疫有特效，常为首选
      • 与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎
      • 链接兔和鼠
    • 庆大霉素
      • 全能选手：耐药金葡菌和绿脓杆菌有效
      • 对沙雷菌属作用更强，为氨基糖苷类中的首选药
      • 口服可用于胃肠道手术术前预防和术后感染
        • 特殊给药方式
          • 心室内注射：肾上腺素
          • 舌下含服：硝酸甘油
          • 静脉注射：地西泮
• 人工合成抗菌药物
  • 喹诺酮类抗菌药
    • 抗菌作用
      • 氟喹诺酮为广谱杀菌药，对革兰阴性菌具有强大作用。第三代喹诺酮对铜绿假单胞菌、金色葡萄球菌及产酶金色葡萄球菌具有良好的抗菌活性。
    • 抗菌机制
      • 对于G-，抑制拓扑异构酶II（DNA回旋酶）
      • 对于G+，抑制拓扑异构酶IV，干扰细菌DNA复制
    • 临床应用
      • 泌尿生殖系统感染：可治疗铜绿假单胞菌性尿道炎
      • 呼吸系统感染：常用于肺炎球菌、嗜血流感杆菌等引起的支气管炎，也可用于革兰阴性菌、金色葡萄球菌感染所致的肺炎和支气管炎，以及青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染
      • 肠道感染与伤寒：首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢。
      • 氟喹诺酮类对脑膜炎球菌具有强大的杀菌作用
    • 不良反应
      • 中枢神经系统反应
        • 兴奋。避免用药剂量过大，有精神病或癫痫病史忌用、避免与茶碱或非甾体类抗炎药合用
      • 皮肤反应及光敏反应
        • 光敏反应表现为光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落，停药后可恢复。用药期间应尽量避免阳光和紫外线照射
      • 软骨损害
        • 可损伤幼龄软骨。因此，儿童，哺乳期妇女和孕妇以及运动员不宜使用此药
  • 磺胺类抗菌药
    • 磺胺类及其乙酰化物在碱性尿中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，结晶物可造成肾损害
      • 防治
        • 增加饮水量
        • 用药时服用等量的碳酸氢钠，碱化尿液
        • 老年人肾功能差的慎用
    • 抗菌机制
      • 通过抑制二氢叶酸合成酶而抑制细菌的生长繁殖。磺胺类与PABA（对氨基苯甲酸，原料）的结构相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻止细菌二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。
    • 临床应用
      • 治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药（磺胺嘧啶SD）
• 抗结核病药
  • 一线抗结核药（七仙女）
    • 异烟肼（一线中的一线）
      • 抗菌机制
        • 抑制分枝菌酸合成，只对结核杆菌有效
      • 体内过程
        • 快代谢型（黄种人）
          • 乙酰异烟肼­®易致肝损害（防治：监测肝功能，必要时用保肝药）
        • 慢代谢型（白种人）
          • 原型异烟肼­®易致神经系统毒性（防治：维生素B6）
    • 利福平
      • 抗菌机制
        • 通过抑制病原体DNA依赖性RNA聚合酶从而抑制病原体RNA的合成，发挥其抗菌作用
      • 体内过程
        • 可随痰液、唾液、泪液、汗液、尿液及粪便排出，并使其呈现橘红色®七窍流血
    • 乙胺丁醇
    • 吡嗪酰胺
    • 利福布汀
    • 利福喷汀
    • 链霉素