线粒体遗传病

《医学遗传学》中线粒体遗传病相关总结，适用于临床医学专业考试复习，本书为北京大学医学出版社的第4版教材。

6、线粒体遗传病

• 线粒体DNA的遗传特征
  • mtDNA的半自主性
  • mtDNA的高突变率
    • mtDNA处于氧自由基中心
    • 缺乏组蛋白保护
    • 缺乏DNA损伤修复系统
  • mtDNA的遗传密码的特殊性（通用遗传密码编码vs线粒体遗传密码编码）
    • UGA：终止密码——色氨酸（Trp）
    • AUA：异亮氨酸（Ile）——蛋氨酸（Met）
    • AGA、AGG：精氨酸（Arg）——终止密码
  • mtDNA为母系遗传
  • mtDNA的同质性与异质性
    • 同质性：在正常的细胞或组织中，所有的mtDNA分子都是一致的
    • 异质性：mtDNA突变，造成同一细胞或组织中具有两种或两种以上的mtDNA共存（野生型与突变型）
  • mtDNA的随机分离与抽样-扩增
    • 抽样-扩增：某些生殖细胞碰巧携带一种突变的mtDNA，则由其产生的成熟细胞的卵细胞中，突变的mtDNA的比例相应增高，导致受精后的个体携带高比例的突变mtDNA
  • mtDNA突变的阈值效应与累加效应
    • 阈值：能引起特定组织器官的突变mtDNA的最少数量
• 线粒体DNA的突变类型
  • 碱基置换
    • mRNA基因的碱基置换
      • 错义突变：也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，如Leber 遗传性视神经病、共济失调、神经性肌无力、并发色素性视网膜炎或Leigh综合征等
    • 蛋白质生物合成基因突变
      • tRNA基因的碱基置换
      • rRNA基因的碱基置换
      • 调控序列的碱基置换
  • 插入、缺失突变：mtDNA的大片段缺失、插入突变可导致线粒体遗传病，以缺失为常见。这类疾病常由体细胞突变引起，往往无家族史，呈散发性
  • mtDNA拷贝数目突变：指mtDNA拷贝数低于正常。这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸性酸中毒或肝、肾衰竭的病例
• 线粒体病
  • 以线粒体功能异常为病因的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷造成的疾病
• 常见的线粒体病
  • Leber遗传性视神经病（LHON）
    • 是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。LHON发病具有性别差异，男性患病风险更高，原因不详
  • MELAS综合征
    • 最常见的母系遗传线粒体疾病。发病年龄在2～15岁，也可发生于成人
    • 临床症状主要涉及中枢神经系统的功能，包括复发性休克、头痛、癫痫、共济失调、偏瘫、偏盲、皮质盲和偶发呕吐等
  • MERRF综合征
    • MTTL1（tRNALeu(UUR)）
  • KSS
  • 糖尿病-耳聋综合征
    • 由线粒体基因缺失或点突变引起
    • MTTL1（tRNALeu(UUR)）
    • 10.4 kb 缺失，轻链复制起点丢失
  • 线粒体心肌病