抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈

下图内容包括：（1）APC的定义；（2）内源性与外源性抗原的概念；（3）内源性和外源性抗原加工处理提呈中与MHC分子、细胞类型及与CD分子、免疫类型的对应关系；（4）抗原加工处理的二条主要途径的基本过程及区别。

第十一章 抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈

• 第一节 抗原提呈细胞
  • 下列关于APC的叙述中，正确的是： A、能刺激初始T细胞活化增殖的是树突状细胞 B、功能最强的APC是巨噬细胞 C、专职抗原提呈细胞包括DC、巨噬细胞和中性粒细胞 D、成熟DC可以表达mIg、MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、共刺激分子 E、巨噬细胞可以借助抗原识别受体摄取抗原
  • 抗原提呈细胞：antigen-presenting cell, APC 能够摄取、加工外源性抗原，并以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD4+T细胞，即通常所称的APC
  • 来源的不同，被提呈的抗原分为两类
    • 内源性抗原（细胞内合成的抗原）
      • 由病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原、某些细胞内的自身抗原等，主要被CD8+T识别。
    • 外源性抗原（APC之外的抗原）
      • 被吞噬的细菌、细胞、蛋白质抗原等，主要由CD4+ T识别
  • 一、APC的分类
    • （一）通过MHC-Ⅰ类分子提呈内源性抗原的APC
      • 此类APC能够加工、降解细胞内的抗原（内源性抗原），并以抗原肽-MHC-Ⅰ类形式将抗原提呈给CD8+T细胞，而被识别杀伤，即通常所称的靶细胞。
    • （二）通过MHC-Ⅱ类分子提呈外源性抗原的APC
      • ①专职APC：Professional APCs
        • 特点
          • 组成性表达MHC-Ⅱ类分子及共刺激分子。 具有显著的抗原摄取、加工和提呈能力。
        • 包括：树突状细胞（DC）、巨噬细胞、B淋巴细胞
      • ②非专职APC: Non-professional APCs
        • 特点
          • 通常情况下不表达MHC-Ⅱ分子，炎症状态下可被诱导表达MHC-Ⅱ和共刺激分子和黏附分子，进而具有处理和提呈抗原的能力，但是较专职APC弱。
        • 包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞等。
  • 二、专职抗原提呈细胞
    • （一）树突状细胞（Dendritic cell, DC）
      • DC作为APC的最为重要的特点：
        • ·DC是机体内 功能最强 的抗原提呈细胞。 ·DC最大的特点是能够显著刺激初始T细胞 进行增殖， 而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，同时本身被T细胞激活，发挥更强的作用。 ·DC是机体免疫应答的始动者。 ·DC表达丰富的免疫识别受体、释放大量细胞因子参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。 · 人DC细胞的表型：CD1a，CD11c，CD83。
      • （1）来源
        • ·髓样DC：来源于髓样干细胞，是常规意义上的DC ·淋巴样DC：来源于淋巴样干细胞，主要指pDC（浆细胞）·静息状态下形态与浆细胞类似，活化后获得DC形态。 ·活化后释放Ⅰ型IFN，参与抗病毒应答及自身免疫病。
      • （2）DC分化成熟过程
        • 未成熟DC
          • 包括：朗格汉斯细胞（LC）和间质DC
          • 主要特点： ·表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原； ·具有很强的抗原加工能力； ·低表达MHC、共刺激分子（CD80,CD86,CD40）、黏附分子等，提呈抗原和激发免疫应答能力较弱。 ·接受LPS、IL-1β和TNF-α刺激后逐渐成熟。
        • 迁移期DC
          • ·未成熟DC在迁移过程中逐渐成熟； ·在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC称为隐蔽细胞。
        • 成熟DC
          • 迁移至外周免疫器官的DC成为成熟DC，如并指状DC等。
            • 并指状DC
              • ·位于外周淋巴组织的T细胞区，属于成熟DC； ·高表达MHC分子，抗原提呈能力强； ·在启动和活化初次免疫应答中发挥重要作用
            • 滤泡样DC（FDC）
              • 分布于淋巴器官滤泡生发中心。 FDC表面高表达FcR 、CD21，滞留大量抗原抗体复合物或抗原补体复合物（数周到数年），形成串珠样小体。 淋巴细胞内化串珠样小体，维持免疫记忆。
          • 特点： ·表面有许多树突样突起； ·低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原能力减弱； ·加工抗原的能力弱； ·高表达MHC、共刺激分子、黏附分子等，提呈抗原和激发免疫应答能力强。
      • 3. DC的功能
        • (1)识别和摄取抗原，参与固有免疫应答，
          • DC表达多种模式识别受体(如甘露糖受体、Toll样受体)以及Fc受体，可识别多种病原微生物或抗原-抗体复合物，通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用等摄取抗原物质并销毁之，从而行使固有免疫应答功能。pDC活化后可快速产生大量Ⅱ型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答。
        • （2）加工和提呈抗原，启动适应性免疫应答
          • 这是DC最重要的功能。摄取和加工抗原后，DC将抗原以抗原-MHCⅡ类分子复合物的形式表达在细胞膜上，并提呈给CD4T细胞，提供初始T细胞活化的启动信号(或抗原刺激信号、第一信号)。成熟DC还高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞充分活化提供了第二信号。DC产生的细胞因子进一步诱导活化T细胞增殖和分化，从而完整启动免疫应答。DC高表达ICAM-1等黏附分子使之与T细胞牢固结合，有利于细胞之间的相互作用。与已活化的或记忆T细胞不同，初始T细胞的活化更依赖于DC刺激信号的存在，因此，DC是唯一能直接激活初始T细胞的专职性APC。DC亦能以抗原-MHCI类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8*T细胞并激活之。 此外，DC还能通过诱导Ig的类别转换和释放某些可溶性因子等促进B细胞的增殖与分化，参与体液免疫应答。
        • （3）免疫调节作用
          • DC能够分泌多种细胞因子和趋化因子，通过细胞间直接接触的方式或者可溶性因子间接作用的方式，调节其他免疫细胞的功能，例如DC分泌大量Ⅱ-12诱导初始T细胞(Tho)分化为Th1细胞，产生Th1型免疫应答。
        • （4）诱导与维持免疫耐受
          • 未成熟DC参与外周免疫耐受的诱导。胸腺DC是胸腺内对未成熟T细胞进行阴性选择的重要细胞，通过清除自身反应性T细胞克隆，参与中枢免疫耐受的诱导。
    • （二）、巨噬细胞
      • Mφ能表达数十种受体，产生数十种酶，并能分泌近百种生物活性产物，是体内功能最活跃的细胞之一。
      • 单核-吞噬细胞系统（MPS）：由单核细胞和巨噬细胞组成。单核细胞来自骨髓，从血液移行至全身组织器官，成为巨噬细胞。
      • Mφ表达模式识别受体和调理性受体，通过胞饮、吞噬、受体介导的内吞作用摄取抗原。静息状态下摄取、加工抗原能力强，但提呈能力弱。
      • 在IFN-γ等作用下，巨噬细胞表达的MHC-Ⅱ分子和共刺激分子水平明显增高，将抗原肽提呈给CD4+T细胞，T细胞产生的细胞因子再激活单核/巨噬细胞，增强其吞噬杀伤能力。
      • 来源
        • 骨髓和血液中的造血干细胞，髓样干细胞，单核细胞
      • 功能：1，吞噬异物；2，分泌细胞因子（IL-1,IL-2）；3，ADCC作用；4，提呈抗原
    • （三）B细胞
      • B细胞是介导体液免疫的主要细胞。
      • 通过两种方式摄取抗原，在提呈微量抗原中发挥重要作用如昆虫毒素、吸血昆虫分泌的抗凝血素、蛇毒、变应原以及免疫接种的各种类毒素。 ——BCR识别、浓缩和内化抗原 ——胞饮作用 主要参与对TD抗原的应答
• 第二节 抗原的加工和提呈
  • 一、抗原加工
    • APC将摄入胞内的外源性抗原或者胞质内产生的内源性抗原降解并加工成多肽片段，以抗原肽-MHC复合物的形式表达于细胞表面的过程
  • 二、抗原提呈
    • APC与T细胞接触的过程中，抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，从而将抗原肽提呈给T细胞，诱导T细胞活化的过程
  • 三、经典的抗原提呈途径
    • （一）MHC Ⅰ类分子途径：内源性抗原提呈途径
      • 1、内源性抗原的加工、处理及转运
        • 细胞内蛋白需要首先与泛素结合，泛素化蛋白呈线性进入蛋白酶体而被降解。泛素为小分子蛋白质（76aa），负责给蛋白加标签。
          • 蛋白酶体 在促炎信号作用下，β1、β2、β5亚基可被相应的免疫亚基LMP7、2、10取代形成免疫蛋白酶体(immunoproteasomes), 可将内源性抗原降解为 6-30个aa残基、C端为碱性或疏水aa残基的肽段，更有利于与MHC Ⅰ类分子结合。
          • 内源性抗原在胞浆中由蛋白酶体降解为8-16aa，C端为碱性或疏水残基的抗原肽,才能进行转运
      • 1、内源性抗原的加工、处理及转运
        • （1）胞浆中产生的抗原肽与新合成的MHC Ⅰ类分子被阻隔于不同的区域，以防止发生错误结合。 （2）抗原加工相关转运物（TAP）选择性转运8-16个aa残基，C端为碱性或疏水aa残基的肽段。 （3）形成TAP1/2异二聚体， 6次跨膜形成孔道，以ATP依赖的方式进行主动转运。
      • 2、MHC Ⅰ分子的合成与组装
      • 3、肽－ MHC Ⅰ复合物的形成与多肽的提呈
    • （二）MHC Ⅱ类分子途径：外源性抗原提呈途径
      • 1、外源性抗原的加工、处理
        • 1，外源性抗原的摄取与加工 APC主要通过模式识别受体识别外源性抗原，通过胞饮作用，吞噬作用、受体介导的内吞作用和内化等方式提取抗原。DC通过上述方式极取外源性抗原：单核组密也能通过上述方式摄取外源性抗原，但吞噬和清除病原微生物能力很强；B细胞主要通过受体介导的内吞作用摄取和浓集外源性抗原，也可经胞饮作用摄取蛋白质抗原。 摄取蛋白质抗原形成的囊泡与内体(endosome)融合；摄取的细菌等颗粒性抗原在胞内形成吞噬体(phagosome)，吞噬体与溶酶体融合为吞噬溶酶体。内体和吞噬溶酶体又与胞质中的MHCII类小室(MHC class II compartment,M C)融合。MIIC是富含MHCⅡ类分子的溶醇体样细胞器。MC和吞唾溶酶体中的多种酶类在酸性环境下活化，将抗原降解为适合于MHCI类分子结合的、含10-30个氨基酸的短。因此，MIIC和吞噬溶酶体是APC加工外源性抗原的主要场所，而MIIC是抗原肽与分子结合的部位 开业八了社人的部位
        • 地点：内体、溶酶体
        • · 摄取的蛋白质、细菌等抗原在胞内形成内体，内体与溶酶 与溶酶体融合形成吞噬溶酶体； · 在内体和吞噬溶酶体中，抗原被降解为适合MHC-Ⅱ类分子结合的13-17aa短肽。
      • 2、MHC Ⅱ 分子的合成与转运
      • 3、肽－MHC Ⅱ复合物的形成
      • 4、外源性抗原肽－MHC Ⅱ复合物的提呈
        • 提呈对象：通过胞吐作用，空泡膜与细胞膜融合，抗原肽-MHCⅡ分子复合物表达于APC表面，供CD4+T细胞识别。
    • • 标注
  • 四、非经典的抗原提呈途径
    • MHC 分子对抗原的提呈存在交叉现象，即 MHC Ⅰ 类分子也能提呈外源性抗原，而内源性抗原也能通过 MHC Ⅱ 类途径加以提呈。
    • 目前认为交叉提呈并不是抗原提呈的主要方式。
  • 五、脂类抗原的CD1分子提呈途径
    • ·脂类抗原肽不能形成与MHC分子结合的多肽； ·脂类抗原没有明显的加工处理过程； ·脂类抗原不能被MHC限制的T细胞识别； ·脂类抗原由一个类MHC-Ⅰ的分子---CD1提呈； ·抗原信息提交给NKT细胞。