第十七章细胞信息传导的分子机制

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细胞信息传导的分子机制

• 概述
  • 细胞通讯（cell communication）
    • 一些细胞发出信号，而另一些细胞则接收信号并将其转变为自身功能变化的过程。
  • 信号转导（signal transduction）
    • 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。
• 第一节 细胞信号转导概述
  • 一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型 两种形式
    • 化学信号（chemical signaling）
      • 可溶型
        • 作为游离分子在细胞间传递
        • 根据其溶解特性分为
          • 脂溶性化学信号
          • 水溶性化学信号
        • 根据体内化学信号分子作用距离
          • 内分泌（endocrine）
          • 旁分泌（paracrine）/自分泌（autocrine）
          • 神经递质 （neurotransmitter）
        • 
      • 膜结合型
        • 需要细胞间接触才能传递信号
        • 相邻细胞间黏附因子的相互作用
        • T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用
      • 化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果
  • 二、细胞经由特异性受 体接收细胞外信号
    • 受体（receptor）
      • 细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用 。
    • 配体（ligand）
      • 能够与受体特异性结合的分子。
      • 可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。
    • （一）受体有细胞内受体和细胞膜受体
      • 受体按照其在细胞内的位置分为
        • 细胞内受体
          • 位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。
        • 细胞表面受体
          • 水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。
    • （二）受体结合配体并转换信号
      • 受体有两个方面的作用
        • 识别外源信号分子并与之结合
        • 转换配体信号
      • 受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应
        • 细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号
        • 膜受体识别细胞外信号分子并转换信号
    • （三）受体与配体的相互作用具有共同的特点
      • 高度专一性
      • 高度亲和力
      • 可饱和性
      • 可逆性
      • 特定的作用模式
  • 三、细胞内多条信号转导通路形成网络调控
    • 由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。
    • 不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控（cross-talking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）。
    • 信号转导通路和网络的形成是动态过程，随着信号的种类和强度而不断变化。
• 第二节 细胞内 信号转导分子
  • 信号转导分子（signal transducer）
    • 细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子。
  • 依据作用特点，信号转导分子主要有三大类
    • 小分子第二信使
    • 酶
    • 调节蛋白
  • 受体及信号转导分子传递信号的基本方式
    • ①改变下游信号转导分子的构象
    • ②改变下游信号转导分子的细胞内定位
    • ③信号转导分子复合物的形成或解聚
    • ④改变小分子信使的细胞内浓度或分布
  • 一、第二信使结合并激活下游信号转导分子
    • 第二信使（second messenger）
      • 环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，亦称为细胞内小分子信使。
    • （一）小分子信使传递信号具有相似的特点
      • 上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化
      • 小分子信使浓度可迅速降低
      • 小分子信使激活下游信号转导分子
    • （二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使
      • 目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。
      • 1. cAMP和cGMP的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶
      • 2．环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性 ，但蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子
        • 蛋白激酶A是cAMP的靶分子
          • cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶
        • 蛋白激酶G是cGMP的靶分子
          • cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶
        • 环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子
      • 3. 磷酸二酯酶催化环核苷酸水解
        • 细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。
        • PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。
    • （三）脂类也可衍生出胞内第二信使
      • 1. 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使
      • 2．脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子
        • DAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。
        • IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。
        • IP3的靶分子是钙离子通道
        • DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C （protein kinase C，PKC），
    • （四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类
      • 1．钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征
      • 2．钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白
        • 钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。
      • 3．钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子
        • Ca2+还结合PKC、AC和cAMP-PDE等多种信号转导分子，通过别构效应激活这些分子。
    • （五）NO等小分子也具有信使功能
      • NO合酶介导NO生成
      • 除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）也是第二信使
  • 二、多种酶通过酶促 反应传递信号
    • 作为信号转导分子的酶主要有两大类
      • 催化小分子信使生成和转化的酶
        • 腺苷酸环化酶
        • 鸟苷酸环化酶
        • 磷脂酶C
        • 磷脂酶D（PLD）
      • 蛋白激酶
        • 蛋白激酶
        • 蛋白丝/苏氨酸激酶
        • 蛋白酪氨酸激酶
    • （一）蛋白激酶和蛋白磷 酸酶可调控信号传递
      • 1. 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶
      • 2.蛋白磷酸酶拮抗蛋白激酶诱导的效应
        • 根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类
          • 蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶
          • 蛋白酪氨酸磷酸酶
          • 个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基
    • （二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激酶的作用
      • 细胞内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶
        • 受环核苷酸调控的PKA和PKG
        • 受DAG/Ca2+调控的PKC
        • 受Ca2+/CaM调控的Ca2+/CaM-PK
        • 受PIP3调控的PKB
        • 受丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）
    • （三）蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）转导细胞增殖与分化信号
      • 1. 部分膜受体具有PTK功能
        • 亦称受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK），在结构上均为单次跨膜蛋白质
      • 2. 细胞内有多种非受体型的PTK
  • 三、信号转导蛋白通过 蛋白质相互作用传递信号
    • （一）G蛋白的GTP/GDP结 合状态决定信号的传递
      • 鸟苷酸结合蛋白（G protein）简称G蛋白 ，亦称GTP结合蛋白。主要有两类
        • 1.三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以α亚基（Gα）和β、γ亚基(Gβγ)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。
        • 2.低分子量G蛋白 （21kD），如Ras。
          • 低分子量G蛋白（21kD）是多种 细胞信号转导通路中的转导分子。
            • 主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧；
            • 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。
          • Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras超家族，成员超过50种。
          • 在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性
    • （二）衔接蛋白和支架蛋 白连接信号通路与网络
      • 1. 蛋白质相互作用结构域介导 信号通路中蛋白质的相互作用
        • 特点
          • ① 一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可同时结合两种以上的其他信号分子；
          • ② 同一类蛋白质相互作用结构域可存在于不同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因此选择性结合下游信号分子；
          • ③ 这些结构域没有催化活性。
      • 2. 衔接蛋白连接信号转导分子
        • 衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，通过连接上游信号转导分子与下游信号转导分子而形成转导复合物。大部分衔接蛋白含有2个或2个以上的蛋白相互作用结构域。
      • 3. 支架蛋白保证特异和高效的信号转导
        • 支架蛋白（scaffolding protein）一般是分子量较大的蛋白质，可同时结合同一信号转导通路中的多个转导分子。
• 第三节 细胞受体介 导的细胞内信号传递
  • 受体
    • 细胞内受体
    • 细胞膜受体
      • 离子通道受体
      • G-蛋白偶联受体
      • 酶偶联受体
  • 
  • 一、 细胞内受体通过分子迁移传送信号
    • 位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。
    • 能与该型受体结合的信号分子有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸和维生素D等。
  • 二、离子通道受体将化学信号转变为电信号
    • 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。
    • 配体主要为神经递质。
  • 三、G蛋白偶联受体通过G蛋 白和小分子 信使介导信号转导
    • G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是七次跨膜受体（serpentine receptor）
    • （一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式
    • （二）不同G蛋白偶联受体可 通过不同通路传递信号
      • 1. cAMP-PKA通路
        • 该通路以靶细胞内cAMP浓度改变和PKA激活为主要特征。
        • 胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素等可激活此通路。
        • PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝/苏氨酸残基发生磷酸化, （1）调节代谢 （2）调节基因表达 （3）调节细胞极性
      • 2. IP3/DAG-PKC通路
        • 促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后所激活的G蛋白可激活PLC。
        • PLC水解膜组分PIP2，生成DAG和IP3。
        • IP3促进细胞钙库内的Ca2+迅速释放，使细胞质内的Ca2+浓度升高。
        • Ca2+与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。质膜上的DAG、磷脂酰丝氨酸与Ca2+共同作用于PKC的调节结构域，使PKC变构而暴露出活性中心。
      • 3. Ca2+/钙调蛋白依 赖的蛋白激酶通路
        • G蛋白偶联受体至少可通过三种方 式引起细胞内Ca2+浓度升高
          • 某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道，
          • 通过PKA激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细胞质；
          • 通过IP3促使细胞质钙库释放Ca2+。
        • 胞质中的Ca2+浓度升高后，通过结合钙调蛋白传递信号。
        • Ca2+/CaM复合物的下游信号转导分子是钙调蛋白依赖性蛋白激酶, 属于蛋白丝/苏氨酸激酶
  • 四、酶偶联受体主要通过蛋白质 修饰或相互作用传递信号
    • （一）蛋白激酶偶联受体介导的信号 转导通路也具有相同的基本模式
      • ① 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。“偶联”有两种形式：有的受体自身具有蛋白激酶活性，激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。有的受体自身没有蛋白激酶活性，受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活偶联的蛋白激酶；
      • ② 通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子
      • ③ 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等，产生生物学效应
    • （二）几种常见的蛋白激酶偶联 受体介导的信号转导通路
      • MAPK通路
        • 以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的信号转导通路称为MAPK通路，其主要特点是具有MAPK级联反应。
        • MAPK至少有12种，分属于ERK家族、p38 家族、JNK家族。
      • JAK-STAT通路
        • 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的RTK。
        • Ras/MAPK通路是EGFR的主要信号通路之一。
      • Smad通路
      • PI3K通路
      • NF-κB通路
• 第四节 细胞信号转导的基本规律
• 第五节 细胞信号转导异常与疾病
• 略