核苷酸代谢

核苷酸在体内分布广泛，发挥多种重要的生物学功能，一些漂哈，嘧啶，氨基酸或叶酸类似物可通过竞争性机制抑制核苷酸的合成，称为抗代谢物，在肿瘤的治疗中发挥重要作用。

核苷酸代谢

• 核苷酸是核酸的基本结构单位
  • 核苷酸在体内分布广泛，发挥多种重要的生物学功能
  • 人体内的核苷酸主要由自身合成，因此不属于营养必需物质
  • 一些嘌呤，嘧啶，氨基酸或叶酸类似物可通过竞争性机制抑制核苷酸的合成，称为抗代谢物，在肿瘤的治疗中发挥重要作用
• 核苷酸代谢概述
  • 核苷酸在细胞中主要以5＇-核苷酸形式存在于中5＇-ATP含量最多
    • 细胞内脱氧核苷酸含量波动范围较大，核苷酸浓度则相对稳定
    • 而在同一种细胞中，各种核苷酸含量是也有差异，但核苷酸总含量变化不大
  • 核苷酸具有多种生物学功能
    • 1作为核酸合成的原料，这是核苷酸最主要的功能
    • 2作为体内能量的利用形式
    • 3参与代谢和生理调节
    • 4组成辅酶
    • 5活化中间代谢物
  • 核酸经核酸酶水解为核苷酸被继续水解后吸收
    • 核酸酶
      • 核酸酶是所有可以水解核酸的酶
      • 依据核酸酶作用的底物不同，可将其分为
        • DNA酶
          • 能够专一性的催化脱氧核糖核酸的水解。
        • RNA酶
          • 能够专一性的催化核糖核酸的水解
      • 根据对底物的作用方式可分为
        • 核酸外切酶
          • 只能水解位于核酸分子链末端的磷酸二酯键
        • 核酸内切酶
          • 核酸内切酶只可以在DNA或RNA分子内部切断磷酸二酯键
            • 有些核酸内切酶的酶切位点具有核酸序列特异性，称为限制性内切核酸酶
      • 意义:
        • 1细胞内的核酸酶一方面参与DNA的合成与修复及RNA合成后的剪接等，重要的基因复制和基因表达过程
        • 2另一方面负责清除多余的，结构和功能异常的核酸，同时也可以清除侵入细胞的外源性核酸，这些作用对于维持细胞的正常活动具有重要意义
    • 核酸的消化与吸收
      • 食物中的核酸多以核蛋白的形式存在，核蛋白在胃中受胃酸的作用分解成核酸与蛋白质
      • 在小肠内，DNA酶和RNA酶可水解DNA和RNA，生成寡核苷酸和部分单核苷酸
      • 核苷可通过被动扩散方式吸收，核苷酸及其水解产物均可被细胞吸收。绝大部分在肠粘膜细胞中被进一步分解
        • 分解产生的物质被吸收，而参加体内的物糖代谢嘌呤和嘧啶碱则主要被分解而排出体外
  • 核苷酸代谢包括合成和分解代谢。
    • 核苷酸根据碱基组成不同，分为嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸两大类
    • 核苷酸合成代谢根据方式的不同均包括从头合成和补救合成两种途径
      • 从头合成的碱基来源是利用氨基酸，一碳单位及二氧化碳等新合成含氮的杂环
      • 补救合成碱基的来源于体内游离碱基
• 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢
  • 嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两条途径
    • 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径，或称重新利用途径
      • 主要器官是脑和脊髓
    • 经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径
      • 主要器官是肝，是小肠粘膜和胸腺
    • 嘌呤核苷酸的从头合成
      • 从头合成途径
        • IMP的合成
        • IMP转变生成AMP和GMP
        • ATP和GTP的生成
          • 嘌呤核苷酸是在和磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的，而不是首先单独合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合
          • 并不是所有的细胞都具有从头合成嘌呤核苷酸的能力
          • IMP的合成需5个ATP，六个高能磷酸键AMP或GMP的合成又需一个ATP
        • 除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱
          • 合成在细胞质中进行分为两个阶段
            • 首先合成次黄嘌呤核苷酸
            • IMP再转变成腺嘌呤核苷酸与鸟嘌呤核苷酸
      • 从头合成的调节
        • 嘌呤核苷酸的从头合成是体内核苷酸的主要来源
        • 主要调控环节是第一步生成PRPP和第二步生成5＇-磷酸核糖胺的反应
          • 催化这两阶段反映的PRPP合成酶和PRPP酰胺转移酶是被调控的关键酶，均可被合成的产物IMP，AMP，GMP等抑制
        • 在形成AMP和GMP过程中，IMP转化为AMP时需要GTP，转化为GMP时需要ATP
    • 嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式
      • 有两种酶参与嘌呤核苷酸的补救合成:腺嘌呤磷酸核糖转移酶和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
      • 生理意义:
        • 另一方面在于可以节省从头合成时能量和一些氨基酸的消耗
        • 另一方面，体内某些组织器官，例如脑，骨髓等由于缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶体系，它们只能进行嘌呤核苷酸的补救合成
    • 体内嘌呤核苷酸可以相互转变
    • 脱氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平进行
      • DNA由各种脱氧核苷酸组成
      • 体内脱氧核苷酸中所含的脱氧核糖并非先形成后再连接上碱基和磷酸，而是通过相应的核苷酸的直接还原作用，以氢元素取代其核糖分子中C2上的羟基而形成的
    • 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤，氨基酸或叶酸类似物
      • 平宁核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤，氨基酸或叶酸等的类似，它们主要以竞争性抑制或以假乱真等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成，肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，因此这些抗代谢物具有抗肿瘤作用
  • 嘌呤核苷酸的分解代谢中产物是尿酸
    • 细胞内核甘酸的分解代谢类似于食物中核苷酸的消化过程
    • 体内嘌呤，核苷酸的分解代谢主要在肝，小肠及肾中进行，黄嘌呤氧化酶在这些组织中活性较强
    • 尿酸是人体嘌呤分解代谢的中产物，水溶性较差
      • 临床上常用别嘌呤醇治疗痛风症:别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，可抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成
• 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢
  • 嘧啶核苷酸的合成也有从头合成与补救合成两条途径
    • 嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单
      • 从头合成途径
        • 尿嘧啶核苷酸的合成
        • CTP的合成
        • 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成
          • 反应由胸苷酸合酶催化
          • dUMP可来这两个途径
            • 一是dUDP的水解脱磷酸
            • 二是dCMP的脱氨基，以这一种为主
          • 胸苷酸合酶与二氢叶酸还原酶可被用于肿瘤治疗的靶点
      • 嘧啶核苷酸的合成主要在肝中进行，反应过程在细胞质和线粒体进行
      • 从头合成的调节
        • 在细菌中，天冬氨酸氨甲氨基甲酰转移酶是嘧啶核苷酸从头合成的主要调节酶
          • 嘧啶核苷酸合成的调节酶则主要是氨基甲酰磷酸合成酶II
        • 由于PRPP合成酶是嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，所以它可同时接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈抑制
    • 嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似
      • 嘧啶磷酸核糖转移酶能利用尿嘧啶，胸腺嘧啶及乳清酸作为底物
      • 尿苷激酶也是一种补救合成酶，催化尿苷生成尿苷酸
      • 脱氧胸肝可通过胸肝激酶催化生成dTMP，此酶在正常肝中活性很低，而在生肝中酶活性升高，在恶性肿瘤中该酶活性也明显升高，并与恶性程度有关
    • 嘧啶核苷酸的抗代谢物，也是嘧啶，氨基酸或叶酸等的类似物
      • 与嘌呤核甘酸一样，嘧啶核苷酸的抗代谢物也是一些嘧啶氨基酸或叶酸等的类似物
      • 密嘧啶的类似物主要有5-氟尿嘧啶，它的结构与胸腺嘧啶相似，本身并无生物学活性，必须在体内转变成一磷酸脱氧氟尿嘧啶核苷及三磷酸氟尿嘧啶核苷后，才能发挥作用
  • 嘧啶核苷酸分解最终可生成NH3，CO2，β-丙氨酸及β-氨基异丁酸
    • 嘧啶核苷酸首先通过核苷酸酶及核苷酸磷酸化酶的作用，除去磷酸及核糖产生的嘧啶碱再进一步分解
    • 摄入DNA丰富的食物的人以及经放射性治疗或化学治疗后的肿瘤病人，尿液中β-氨基异丁酸排出量增多， 嘧啶碱的分解代谢主要在肝中进行