四十、人工合成抗菌药

药理学第八版朱依淳结合景晴老师的课，人工合成抗菌药是指通过化学合成方法制得的具有抗菌活性的药物。这类药物在临床应用中具有重要地位，广泛用于治疗各种由细菌引起的感染。

人工合成抗菌药

• 喹诺酮类抗菌药
  • 喹诺酮类抗菌药的共性
    • 含有4-喹诺酮母核
    • 分类
      • 第一代
        • 萘啶酸
      • 第二代
        • 吡哌酸
          • 抗菌谱由革兰阳性菌阴性菌扩大到部分革兰阳性菌，对铜绿假单胞菌有效，抗菌活性也有所提高，血药浓度低，仅限于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染的治疗
      • 第三代
        • 氟喹诺酮类
          • 诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，司帕沙星
          • 6位碳引入氟，侧链上引入哌嗪环或甲基唑环
          • 血药浓度提高，在组织和体液内分布更广，半衰期更长，抗菌谱扩大到革兰阳性球菌，军团菌，衣原体，支原体及分支杆菌，抗菌活性明显增强
      • 第四代
        • 新氟喹诺酮类药物
          • 莫西沙星，吉米沙星，加替沙星
          • 保留了抗革兰阴性菌的活性，又增强了抗革兰阳性菌活性，对厌氧菌，支原体，衣原体也有一定作用
          • 对目前耐药性最严重的肺炎链球菌有较为显著的疗效
            • “呼吸道喹诺酮类药物”
    • 构效关系
      • 基本骨架
        • 氮（杂）双并环结构
      • 基本结构
        • 3位-COOH和4位-C=O是与DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合的关键部位，也是抗菌活性不可或缺的关键部位
    • 药动学
      • 吸收
        • 口服吸收迅速而完全
        • 钙，镁，锌等阳离子可与氟喹诺酮类药物螯合，影响其吸收
      • 分布
        • 血浆蛋白结合率低，组织分布广泛
      • 消除
        • 多数以原型经肾脏排出
    • 药理作用
      • 真菌无效
      • 抗菌谱广，抗菌活性强
      • 杀菌
        • 繁殖期和静止期的细菌
      • 第三代，第四代
        • 广谱抗菌药
          • G⁻菌，G⁺菌
          • 结核分枝杆菌，军团菌，支原体，衣原体
          • 厌氧菌
    • 抗菌作用与机制
      • G⁻
        • 抑制细菌的DNA回旋酶，从而干扰细菌的DNA复制
          • 对于革兰阴性菌，喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶的A亚基，形成“酶-DNA-药物”三元复合物，抑制DNA回旋酶对DNA的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用。对于革兰阳性菌，喹诺酮类通过对拓扑异构酶IV的抑制作用，干扰细菌DNA复制
      • G⁺
        • 抑制拓扑异构酶Ⅳ
    • 临床应用
      • 泌尿生殖道感染
        • 肠球菌属，铜绿假单胞菌，许多肠杆菌科的细菌引起的单纯性，复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，尿道炎，宫颈炎
      • 肠道感染
        • 弯曲菌属，志贺菌属，沙门菌属导致的腹泻，胃肠炎和细菌性痢疾
        • 耐药菌株伤寒，副伤寒和其他沙门菌属感染及大肠埃希菌引起的旅行性腹泻
      • 呼吸道感染
      • 骨骼系统感染
        • G⁻所致的骨髓炎和骨关节感染
      • 皮肤软组织感染
        • G⁻杆菌所致的五官科和外科伤口感染
      • 其他
        • 培氟沙星治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属，肠杆菌属，沙雷菌属所致的败血症
        • β-内酰胺类治疗全身性感染的替代药
    • 不良反应
    • 耐药性
      • DNA回旋酶突变
      • 抗菌靶点突变
        • 喹诺酮类耐药决定区的基因突变
  • 常用药物
    • 诺氟沙星
      • 口服易受食物影响
      • 第三代中第一个含氟的喹诺酮类抗菌药
      • 口服吸收迅速不完全，血药浓度低
      • 主要用于敏感菌所致的胃肠道和泌尿生殖道感染
      • 结核分枝杆菌，支原体，衣原体无效
    • 环丙沙星
      • 抗——G⁻作用强，体外抗菌活性最强的喹诺酮药物
      • 广谱抗菌活性，杀菌效果好
    • 氧氟沙星
      • 尿中排出量居喹诺酮之首
    • 左氧氟沙星
      • 体外抗菌活性是氧氟沙星的2倍
      • 对革兰阴性菌具有较强抗菌活性，对革兰阳性菌和军团菌，支原体，衣原体也有良好的抗菌作用
      • 对厌氧菌和肠球菌的作用较差
    • 洛美沙星
    • 氟罗沙星
    • 莫西沙星
    • 吉米沙星
    • 加替沙星
• 磺胺类抗菌药
  • 磺胺类抗菌药共性
    • 最早用于防治全身性感染的人工合成抗菌药
    • 对流行性脑脊髓炎，鼠疫等疗效显著
    • 磺胺类药物根据临床应用和口服后吸收难易程度分为三类
      • 用于全身性感染的磺胺类（易吸收）
      • 用于肠道感染的磺胺类（难吸收）
      • 外用磺胺类
    • 抗菌谱
      • 广谱抑菌药
        • 敏感菌
        • 次敏感菌
        • 无效菌
          • 立克次体，螺旋体，支原体
    • 抗菌作用机制
      • 影响核酸生成
      • • 两种酶
        • 磺胺类结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，竞争抑制二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的形成
          • 从而影响核酸合成
    • 耐药性
      • 改变代谢途径
    • 药动学
      • 吸收
        • 口服吸收快而完全
        • 用于肠道感染类的磺胺药口服不吸收，在肠内保持高浓度，经解离恢复游离氨基后发挥抗菌作用
      • 分布
        • 广泛分布于全身组织和细胞外液
        • 磺胺嘧啶易通过血脑屏障，脑脊液中浓度高
      • 代谢
        • 在肝脏经乙酰化代谢
      • 排泄
        • 经肾小球滤过排泄
        • 从肾脏以原形药，乙酰化物，葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄
          • 乙酰化物在碱性尿中溶解度高，在酸性尿中易结晶析出
        • 口服难吸收的磺胺药主要经肠道排出
        • 乙酰化代谢物在尿中溶解度低
          • 中性，酸性尿中易沉淀形成结晶尿
    • 临床应用
      • 全身性感染
        • 口服难吸收的磺胺类
          • 流感嗜血杆菌所致的中耳炎，脑膜炎奈瑟菌所致的脑膜炎，葡萄糖菌及大肠埃希菌所致的单纯性泌尿道感染
        • 代谢青霉素用于青霉素过敏患者的链球菌感染和风湿热复发
        • 与甲氧苄啶合用治疗复发性泌尿道感染，呼吸道感染，肠道感染和伤寒
      • 肠道感染
        • 口服难吸收的磺胺类
          • 柳氮磺吡啶
          • 口服做栓剂给药不吸收，对结缔组织有特殊亲和力
        • 溃疡性结肠炎和节段性回肠炎（克罗恩病）
      • 局部应用
        • 外用
        • 磺胺醋酰钠
          • 眼药水或眼药膏
          • 治疗细菌性结膜炎和沙眼
        • 磺胺嘧啶银乳膏
          • 预防和治疗小面积，轻度烧烫伤继发创面感染，有效减轻烧伤脓毒症
      • 与其他药物无交叉感染性
    • 不良反应
      • • 肾脏损害！！！
  • 常用药物
    • 磺胺嘧啶
      • 流行性脑脊髓膜炎
        • 首选
      • 血浆蛋白结合率低，血脑屏障透过率最高，脑脊液中浓度较高
    • 磺胺甲恶唑
    • 柳氮磺吡啶
• 其他合成抗菌药
  • 甲氧苄啶
    • • 单用易产生耐药性，一般不单独使用
    • 不良反应
      • 叶酸缺乏
  • 复方磺胺甲恶唑
  • 呋喃妥因
  • 甲硝唑
  • 替硝唑
  • • 甲硝唑：抗厌氧菌，抗阿米巴